コウジ酸とは…成分効果と毒性を解説

美白成分 抗老化成分 抗糖化
コウジ酸
[化粧品成分表示名称]
・コウジ酸

[医薬部外品表示名称]
・コウジ酸

味噌、醤油、酒などに色や風味を与えるコウジカビ(Aspergillus oryzae)の培養液から抽出して精製した発酵代謝成分で、1988年に美白有効成分として初めて承認された医薬部外品の美白成分です。

コウジ酸の美白効果は、メラニンの黒化の原因となるチロシナーゼ酵素を直接抑制し、メラニンの黒化(重合)を防止するというものですが、専門的なのでメラニンができる仕組みと合わせて解説します。

メラニンの黒化の仕組みは以下の図のように、

メラニンが合成される仕組み

紫外線を浴びた皮膚は基底層のメラノサイトに存在するチロシンというアミノ酸にチロシナーゼという活性酵素が結合することでドーパに変化し、ドーパでもチロシナーゼがくっつくことでドーパキノンに変化し、ドーパキノンの一部がユウメラニン(黒色メラニン)に変わっていきます。

コウジ酸の美白作用機序は、チロシナーゼ酵素が働くのに必要な銅を補足することでチロシナーゼの活性を阻害し、チロシンとくっつかないようにするチロシナーゼ活性抑制効果とメラニンの主要な前駆体モノマーであるDHICAおよびDHIの生成抑制と報告されています(文献4:1990,文献5:1994)

上図のメラニンが合成される仕組みでは全体の仕組みを解説していますが、さらに詳細な仕組みではドーパキノンからユウメラニンに変化するまでに以下のような変化をたどります。

ドーパキノンがユウメラニンに変化するまでの詳細な仕組み

DHICAおよびDHIというのは、それぞれユウメラニンになる前の前駆体で、この生成を抑制することでこれらの経路でのユウメラニンの変化を減少させるということです。

コウジ酸を開発した三省製薬と神戸大学医学部によるヒト紫外線誘導色素沈着試験によると、

[ヒト試験] 健常な77人のボランティア(男性31人、女性46人、20~55歳)の右腕内側2箇所に紫外線ランプ(FL20S・BLB×2本、FL20S・E30×2本)を用いて0.88J/c㎡を1日1回、3日間連続で照射し、各照射部位の1箇所に1%コウジ酸クリームを、他方にプラセボクリームを塗布した。

塗布は紫外線照射時から1日3回(朝・夕・夜)各自で行ってもらい、色素沈着度は1週ごとに肉眼的に0(なし)~4(高度)のスケールで判定し、また両塗布部位の色素沈着度を比較してその差を1(著明に差がある)~4(差がない)のスケールで判定した。

プラセボ部位およびコウジ酸塗布部位の色素沈着度を肉眼比較判定したところ、コウジ酸クリームの有効率は男性90.3%、女性75.5%で明らかな色素沈着抑制作用を示した。

[ヒト試験] 1985~1988年の間に神戸大学附属病院皮膚科を受診しコウジ酸クリームを2ヶ月以上使用した103人ならびに1992~1993年の間に神戸海星病院皮膚科を受診しコウジ酸クリームを2ヶ月以上外用した111人の色素異常症の患者に1%および2.5%コウジ酸配合クリームを1日2回(朝・就寝前)、まず左側のみ単純塗布してもらい、効果を自覚的ならびに他覚的に認めえた時点で両側に塗布してもらった。

1ヶ月に1回来院してもらうことを原則とし、その際に初診時と比較して色素沈着の改善度を観察し、色素沈着が「著しく軽減または完全に消退」「かなり軽減」「やや軽減」「不変」「増強」の5段階に分けて同一医師が判定した。

全214人にコウジ酸クリームを用いたところ、著効11.8%、有効33.8%、やや有効28.4%で、合計74.0%に何らかの改善効果が認められ、また逆転例はみられなかった。

効果発現までの期間は、改善のみられた症例の90%異常で4ヶ月以内に効果が生じた。

1%コウジ酸クリームと2.5%コウジ酸クリームの改善成績を比較すると、有効以上の例は1%コウジ酸群で57%、2.5%コウジ酸群で36%とほぼ同等の有効率を示し、疾患別の有効率もコウジ酸濃度による差は認められなかった。

1%および2.5%コウジ酸群を総合して、疾患別に有効度の高いものから順次列挙すると、肝斑、炎症後色素沈着、日光性および老人性黒子、雀卵斑となった。

副作用は軽微な発赤・掻痒が合計8人3.9%にみられ、これらの患者は中途中止した。

症状の軽快後に2人の患者にパッチテストを実施したが、陰性であった。

このようなヒト臨床試験データが報告されており、肝斑や炎症後色素沈着などの改善効果が認められています(文献5:1994)

また、2015年には加齢による肌の糖化によって起こる黄ぐすみ(皮膚の黄色化および透明度低下)にコウジ酸が改善効果を示すことが明らかにされており、肌の糖化にも効果がある抗老化成分としても有効であると言えます(文献6:2015)

黄ぐすみというのは聞き慣れないかもしれませんが、コラーゲンなど肌のタンパク質と体内の糖が結合すると黄褐色の物質(AGEsと呼ばれている)となり、肌に蓄積することで肌色が黄色くなっていく症状のことです。

三省製薬の報告によると、コウジ酸無添加の場合とコウジ酸添加の場合を比較したところコウジ酸の添加で黄ぐすみの原因であるAGEsの産生量を約97%抑制できたと報告されています(以下のグラフ参照)。

コウジ酸添加によるAGEs産生量の比較

コウジ酸は、2003年に発がん性の疑いが持ち上げられたことをきっかけに、コウジ酸と発がん性および遺伝毒性との関係について明らかになるまでの間、コウジ酸の製造が中止された経緯がありますが、その後に追加で行った遺伝毒性・発がん性・経皮吸収などの安全性試験結果が提出され、医薬部外品としての通常使用における安全性に問題はないとされ、現在では一般的にコウジ酸配合医薬部外品が販売されています。

この経緯および試験結果の詳細は後述している「安全性についての補足」に記載しています。

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コウジ酸の安全性(刺激性・アレルギー)について

コウジ酸の現時点での安全性は、1%以内の配合範囲において、眼刺激性はほとんどなく、皮膚刺激性は非刺激性またはまれに一過性のわずかな皮膚刺激が起こる可能性があり、ごくまれにわずかな皮膚感作(アレルギー)およびわずかな光感作が起こる報告があるため、安全性に問題はないと報告されていますが、注意が必要な成分であると考えられます。

以下は、この結論にいたった根拠です。

安全性を調査するために、国内外を問わず信頼性が高いと思われる安全性データシート(∗1)やレポートを参照しています。

∗1 安全性データシートとは、化粧品製造会社や化粧品販売会社のために提供されている成分の安全性データが記載されているシートで、一般消費者向けの資料ではありませんが、安全性を考える上で重要なエビデンスのひとつとなるため、一部引用させていただいています。

皮膚刺激性および皮膚感作性(アレルギー性)について

“Cosmetic Ingredient Review”の「Final Report of the Safety Assessment of Kojic Acid as Used in Cosmetics」(文献1:2010)によると、

  • [ヒト試験] 54人の被検者の背中に1%コウジ酸を含むクリーム製品を誘導期間において週3回3週間連続で24時間閉塞パッチ適用し、2週間の無処置期間の後に背中の未処置部位に24時間チャレンジパッチを適用し、パッチ除去24および72時間後にスコアリングしたところ、誘導期間およびチャレンジ期間のいずれにおいても皮膚反応は観察されなかった(Consumer Product Testing Co.,2006)
  • [ヒト試験] 218人の被検者に2%コウジ酸を含む製剤0.2mgを誘導期間において9回連続24時間半閉塞パッチ適用し、パッチ適用から48および72時間後にスコアリングした。2週間の休息期間の後に未処置部位に24時間チャレンジパッチを適用し、48および72時間後に試験部位をスコアリングしたところ、誘導期間において11回の最小限または疑わしい反応および4回の明瞭な紅斑反応が観察された。48時間で最小または疑わしい反応は1つだけしか観察されなかったが、それも72時間で消失した。2%コウジ酸を含む製剤に感作の兆候はなかったと結論づけられた
  • [ヒト試験] 化粧品関連の接触性皮膚炎の疑いがあると診断された220人の女性患者のうち5人は1%コウジ酸を含む製品に反応した。この5人の患者の1%および5%コウジ酸に対する反応は+および++であり、この5人の患者はコウジ酸配合化粧品を使用して1~12ヶ月以内に顔に皮膚炎を発症した。残りの215人はコウジ酸に対する反応を有していなかった
  • [ヒト試験] 肝斑の治療において、コウジ酸は通常1%濃度の調製物を1日2回の頻度で2ヶ月間にわたって使用されますが、この治療の副作用として接触性アレルギーがあると記載されている(Prignano F, et al.,2007)

と記載されています。

試験データをみるかぎり、一過性のわずかな皮膚刺激および接触皮膚炎の疑いのある患者の一部(220人中5人)で接触皮膚炎の症状が報告されているため、皮膚刺激性は非刺激または一過性のわずかな皮膚刺激が起こる可能性があり、ごくまれに皮膚感作が起こる可能性があると考えられます。

欧州の消費者安全科学委員会(SCCS)の公開している安全報告書によると、1%までのコウジ酸配合フェイスケアおよびハンドケア製品は安全であると報告しています(文献2:2008)

眼刺激性について

“Cosmetic Ingredient Review”の「Final Report of the Safety Assessment of Kojic Acid as Used in Cosmetics」(文献1:2010)によると、

  • [動物試験] 5匹のウサギの片眼に3%コウジ酸水溶液0.05mLを点眼し、眼はすすがず、点眼30分および1,6,24,48および72時間後および7日後に眼を検査したところ、30分後で1匹のウサギにわずかな発赤が観察されたが、ほかはいずれの時間でも影響は観察されなかった。この試験の正確さを判断するために同じ試験物質を4匹のウサギに同様の試験を実施したところ、2匹のウサギに一過性の軽度の充血が観察されたが、ほかの影響は観察されなかった。別の補足的試験において9匹のウサギに3%コウジ酸溶液で同様の試験を実施したところ、72時間までの検査で特異な反応または炎症反応は観察されなかった

と記載されています。

試験データをみるかぎり、3%濃度において共通して眼刺激性はほとんど観察されていないため、眼刺激性はほとんどないと考えられます。

光毒性および光感作性(アレルギー性)について

“Cosmetic Ingredient Review”の「Final Report of the Safety Assessment of Kojic Acid as Used in Cosmetics」(文献1:2010)によると、

  • [動物試験] 10匹のモルモットの背中側胸部皮膚2箇所に5%コウジ酸水溶液0.5mLを1つは閉塞適用し、もう片方は解放適用し、15cmの距離で30分間UVライトを照射した後にパッチを除去し、両方の部位を評価するという手順を5日間連続で毎日繰り返したところ、閉塞パッチ部位では皮膚反応は観察されなかったが、解放パッチ部位で1,2および3日目に3匹のモルモットでそれぞれ独立したわずかな紅斑が観察された。コウジ酸はモルモットにおける紫外線照射後にわずかな皮膚反応を引き起こす可能性があると結論付けられた(Elliott, P. H and Seaber, J. A.,1978a)
  • [動物試験] 10匹の剃毛したモルモットの背頸部に5%コウジ酸を含むアルコール0.2mLを5日間連続で適用し、背部中部に対照としてアルコール0.2mLを毎日適用した。各適用後に15cmの距離でUVライトを15分間照射した。10日間の休息期間の後に頚部領域に1%コウジ酸を含むアルコールをチャレンジ適用し、部位を15分間UVライトで照射し、1,24,48および72時間で紅斑の有無を観察したところ、1および2回目の誘導期間の照射では皮膚反応は観察されなかったが、3,4および5回目の照射で10匹のうち8匹に軽度の紅斑が観察された。チャレンジ期間では皮膚反応は観察されなかったため、この試験ではコウジ酸が遅延接触性光感作性を誘発しなかったと結論づけた(Elliott, P. H and Seaber, J. A.,1978b)
  • [動物試験] 10匹のモルモット3グループの背中側胸部に1%コウジ酸を含むクリーム0.25gと3%コウジ酸を含むクリーム0.25gおよび陽性対照として白色ワセリンを含むアントラセン軟膏を適用し、部位の半分に10cmの距離でブラックライトを38分間照射し、照射24時間後に反応を評価した。この手順を5日間毎日繰り返したところ、1%および3%コウジ酸を含むクリームは照射後に皮膚反応は観察されなかったため、コウジ酸は光毒性ではないと結論づけられた(Sato K, et al.,1982)

と記載されています。

試験データをみるかぎり、一部のモルモットでわずかな皮膚反応が報告されているため、光感作性はまれにわずかな光感作性が起こる可能性があると考えられます。

安全性についての捕捉

コウジ酸は、1988年に医薬部外品として承認以降、がんや遺伝毒性などの健康被害が発生した症例報告はなく、認められた配合量の範囲で使用する限りにおいて、発がん性および遺伝毒性が発現する化学的根拠はなく、また発がん性および遺伝毒性の発現を否定するだけの科学的根拠もないという状況でした。

こういった状況の中で、2003年に発がん性の疑いが持ち上げられたことをきっかけに、ただちに安全性に問題があるという状況ではないものの追加試験を実施し、コウジ酸と発がん性および遺伝毒性との関係について明らかになるまでの間、コウジ酸の製造が中止されました。

追加試験として、

  • ラットを用いた肝臓での発がんイニシエーション試験(経口投与)
  • 肝発がんプロモーション作用のメ カニズム試験
  • ラットを用いた混餌投与による発がん性試験
  • ラットにおける代謝試験(代謝物の特定)
  • ³²Pポストラベル法による肝臓および皮膚におけるDNA付加体形成試験(光の影響の有無も含めた検討 (経皮及び経口投与)
  • ヒトでの経皮吸収試験
  • 光遺伝毒性試験
  • げっ歯類を用いた皮膚腫瘍に関するイニシエーション・プロモーション試験(経皮投与)

これらの試験が行われ、それぞれの試験結果による安全性については、以下のように報告されています(文献3:2005)

– 遺伝毒性について –

in vitro試験では枯草菌DNA傷害性、サルモネラ菌突然変異原性、染色体異常誘発性、小核誘発性が一部の試験でみられ、遺伝毒性も認められた。

しかし、その活性は弱く、高用量でのみ認められた。

in vivo試験では、肝臓を用いた小核試験に おいてはマウスで陽性であったが、ラットでは陰性、骨髄および末梢血を用いた小核試験ではラットで陽性の報告があるが、マウスでは陰性の結果であった。

また、認められた陽性結果は、いずれも高用量で認められるものであった。

トランスジェニクマウスを用いた28日間混餌投与による導入遺伝子突然変異試験で、 DNA酸化的傷害の指標が上昇したとの報告があるが、同一個体から採取した肝細胞における遺伝子突然変異誘発性は認められていない。

皮膚への影響については、3%コウジ酸の皮膚塗布によるマウス皮膚小核試験では、光照射の有無に関わらず陰性であった。

また、コウジ酸の DNA付加体形成試験では、マウスおよびラットともに肝臓においてDNA付加体Aの形成は、試験された条件下においては認められていない。

– 発がん性について –

発がん性については、マウスの20ヶ月反復投与試験において、甲状腺・下垂体ホルモンのネガティブフィー ドバックを介したと考えられる甲状腺腫瘍のほか、肝腫瘍の増加が認められている。

また、雄ラットの55週間反復投与試験において、甲状腺腫瘍とともに、肝細胞障害及び前がん病変の増加が認められた。

マウスにおいても、ラットにおいても肝臓への影響は高い用量(1~3%混餌投与)でみられた知見である。

今回報告された混餌投与によるラット肝イニシエーション試験では、高用量2%において弱いイニシエーション作用を示唆する結果が認められたが、試験デザイン等の問題も指摘され、コウジ酸の肝イニシエーション作用を明確に証明するものではない と考えられる。

また、今回報告されたマウス中期2段階発がん試験で肝イニシエーション活性は認められず、3%コウジ酸を含むクリームをマウス背中に塗布して行った皮膚2段階発がん試験では、イニシエーション活性もプロモーション活性も認められなかった。

– 経皮吸収等について –

コウジ酸を1%含むクリームを健常人の女性6人の顔面に1日500mg塗布したヒト経皮吸収試験では、血漿中濃度(定量限界1ng/mL)は塗布後3~6時間で最高値を示し、6人の被験者で最高血漿中濃度の平均値は1.54ng/mLであり、コウジ酸の皮膚から体内 1.54 ng/mL (血中)への吸収はほとんどないものと考えられる。

また、ヒトにおける10年以上の使用経験から影響はないものと考えられ、これまで健康被害の報告もない。

専門的な内容のため要約しておくと、マウスおよびラットで高用量で認められた発がん性リスクは、ヒトがコウジ酸を含む医薬部外品を通常使用する場合において、現実的に極めて小さいと考えられ、またコウジ酸が生体にとって問題になるような遺伝毒性を示す可能性は少ないと考えられます。

また、コウジ酸の皮膚から体内への吸収はほとんどなく、健康被害の報告もないことから、医薬部外品として適正に使用される場合においては安全性に懸念はないものと考えられるということで、現在ではコウジ酸の製造は再開されており、コウジ酸配合製品も販売されています。

化粧品毒性判定事典による毒性判定について

化粧品成分名 判定
コウジ酸

参考までに化粧品毒性判定事典によると、コウジ酸は■(∗2)となっており、試験データをみるかぎりでは、化粧品で皮膚炎などの感作反応を体験したことがある場合はまれに感作反応が起こる可能性があるので、注意が必要であると考えられます。

∗2 毒性判定事典の毒性レベルは「毒性なし」「△」「■」「■■」となっており、△は2~3個で■1個に換算し、■が多いほど毒性が強いという目安になり、製品の毒性成分の合計が■4つ以上なら使用不可と判断されます。

∗∗∗

コウジ酸は美白成分、抗シワ(抗老化)成分にカテゴライズされています。

それぞれの成分一覧は以下からお読みください。

参考:美白成分 抗シワ(抗老化)成分

∗∗∗

文献一覧:

  1. “Cosmetic Ingredient Review”(2010)「Final Report of the Safety Assessment of Kojic Acid as Used in Cosmetics」, <http://journals.sagepub.com/> 2018年5月10日アクセス.
  2. “Scientific Committee on Consumer Products”(2008)「OPINION ON KOJIC ACID」, <https://ec.europa.eu/health/ph_risk/committees/04_sccp/docs/sccp_o_148.pdf> 2018年5月10日アクセス.
  3. “厚生労働省”(2005)「コウジ酸を含有する医薬部外品について」, <https://cosmetic-ingredients.org/ref/2005_koji-acid.pdf> 2018年5月10日アクセス.
  4. 大山 康明, 三島 豊(1990)「コウジ酸の機能と美白効果」Fragrance Journal(18)(6),53-58.
  5. 三島 豊,大山 康明 他(1994)「コウジ酸のメラニン生成抑制作用と各種色素沈着症に対する治療効果」皮膚(36)(2),134-150.
  6. 伊賀 和宏, 横田 紗綾, 中井 大助, 中山 秀夫, 陳 科榮(2015)「コウジ酸の顔面黄ぐすみに対する改善効果」西日本皮膚科(77)(3),244-249.

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