メチルクロロイソチアゾリノンとは…成分効果と毒性を解説

防腐剤
メチルクロロイソチアゾリノン
[化粧品成分表示名称]
・メチルクロロイソチアゾリノン

単一では使用されず、メチルイソチアゾリノンとセットでチアゾリノン系防腐剤として使用されており、日本でも使用が許可されている淡黄色~黄色の防腐剤です。

メチルイソチアゾリノンとの相乗効果で高い防腐性があり、海外のシャンプーやボディソープなどリンスオフ製品(∗1)に使用されていましたが、2014年9月に欧州委員会は2016年7月15日からメチルクロロイソチアゾリノン/メチルイソチアゾリノン混合物およびメチルクロロイソチアゾリノンをリーブオン製品(∗2)では使用禁止、リンスオフ製品では15ppm(0.0015%)以下へ変更という委員会規則を発行しました(文献1:2014)。

∗1 シャンプーやボディソープなどの洗い流し系製品のこと。
∗2 スキンケア製品やメイク製品など付けっ放しの製品のこと。

つまり、メチルクロロイソチアゾリノンは、現在ヨーロッパにおいて付けっ放し製品には使用禁止で洗い流しの洗浄系製品に0.0015%以下の配合のみ許可されているという状況です。

このような委員会規則が発行された理由として、イソチアゾリノン系防腐剤の毒性やアレルギーの強さが再認識されたことがあります。

以下の表は広く使用されている防腐剤として有名なメチルパラベンとメチルイソチアゾリノン、メチルクロロイソチアゾリノンの配合上限ですが、

メチルクロロイソチアゾリノンの毒性比較

洗い流すものの使用上限を比較しても、メチルパラベンを1としたとき、

  • メチルパラベン                    :1
  • メチルイソチアゾリノン         :100分の1の使用上限
  • メチルクロロイソチアゾリノン:約1000分の1の使用上限

となっており、メチルクロロイソチアゾリノンはメチルパラベンの1000倍の毒性があるとみなされています。

はじめに伝えたように、メチルイソチアゾリノンとメチルクロロイソチアゾリノンは混ざった状態で化粧品原料として販売されていたため、メチルクロロイソチアゾリノンの毒性が強いためにメチルイソチアゾリノンのイメージまで悪くなると考えられ、現在ではメチルイソチアゾリノンのみの防腐剤もあります。

また、メチルクロロイソチアゾリノンが使用されなくなった理由として、エームス試験で陽性であることや潜在アレルギーのリスクがあることも関係していると推測できます。

エームス試験とは、物質の変異原性を評価するための試験方法で、陽性=変異原性物質となります。

変異原性物質は発がん性物質であるものも多いのですが、実情としてエームス試験で陽性であった物質と発がん性物質は重ならない部分も多く、現時点では発がん性物質の可能性があるまたは発がん性物質候補というニュアンスとなっています。

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メチルクロロイソチアゾリノンの安全性(毒性・刺激性・アレルギー)について

メチルクロロイソチアゾリノンの現時点での安全性は、洗浄製品における配合範囲内において、皮膚刺激、眼刺激性はほとんどなく、光感作性および光毒性もなく、皮膚感作(アレルギー)の起こる可能性も低いと思われますが、変異原性物質であるため、安全性に疑問のある成分だと考えられます。

また、金属アレルギーとして有名なニッケルのアレルギーの場合は皮膚感作(アレルギー)を起こす可能性が高くなるので注意が必要です。

以下は、この結論にいたった根拠です。

安全性を調査するために、国内外を問わず信頼性が高いと思われる安全性データシート(∗3)やレポートを参照しています。

∗3 安全性データシートとは、化粧品製造会社や化粧品販売会社のために提供されている成分の安全性データが記載されているシートで、一般消費者向けの資料ではありませんが、安全性を考える上で重要なエビデンスのひとつとなるため、一部引用させていただいています。

皮膚刺激性および皮膚感作性(アレルギー性)について

“Cosmetic Ingredient Review”の「Final Report on the Safety Assessment of Methylisothiazolinone and Methylchloroisothiazolinone」(文献2:1992)によると、

  • [ヒト試験] 11人の被検者の背中に6.25~800ppmの濃度のメチルクロロイソチアゾリノン/メチルイソチアゾリノン混合物水溶液を23時間5日連続で閉塞パッチ適用(RIPT)し、パッチ除去時に刺激性について検査したところ、400~800ppmで強い刺激剤であり、200ppmでわずかに刺激性があり、100ppmでは本質的に刺激剤ではなかったが、12.5ppmで1人、25ppmで2人、50ppmで2人、100ppmで1人の合計6人の被検者が感作反応を示し、皮膚感作物質とみなされた
  • [ヒト試験] 196人のボランティアに誘導期間として150ppm濃度のメチルクロロイソチアゾリノン/メチルイソチアゾリノン混合物を含むワセリンを6回適用したあと、300ppm濃度の水溶液で4回の適用を行ったところ、7人は150ppm濃度に対して接触感作反応がみられた。陽性反応を示した7人に30日後7.5,15,75および150ppm濃度のメチルクロロイソチアゾリノン/メチルイソチアゾリノン混合物で再試験したところ、2人の被検者は75および150ppm濃度で再び反応したが、7.5および15ppmには反応しなかった
  • [ヒト試験] Maibachはメチルクロロイソチアゾリノン/メチルイソチアゾリノン混合物を適切に評価するために累積刺激試験およびDraize皮膚感作試験を行った。累積刺激試験では13人の被検者の上腕に1,10,15,25および50ppm濃度の試験物質水溶液0.2mLを週5回合計21回閉塞パッチ適用したところ、いずれの被検者にも炎症の兆候はみられず、2週間後に50ppm濃度の試験物質を再適用したところ、感作性は陰性であった。次に12人の被検者に100,200および300ppm濃度の試験物質を同様の手順で試験したところ、100ppmで有意な刺激は観察されなかったが、200および300ppmで4人の被検者に3.5~14および4.5~15.5の累積刺激スコアが示された。最後に14人の被検者に25,50および100ppm濃度の試験物質を含むワセリンで同様の手順で試験したところ、反応は認められなかった
  • [ヒト試験] 96人および104人の被検者の背中および腕の同じ部位に50および100ppm濃度のメチルクロロイソチアゾリノン/メチルイソチアゾリノン混合物0.2mLを48または72時間週3回3週間にわたって閉塞パッチ適用し、各パッチ除去後にスコアがつけられた。50ppm濃度で試験した被検者において誘発期間およびチャレンジ期間に感作の兆候はみられなかった。100ppm濃度で試験した被検者においては104人のうち2人が誘発およびチャレンジ期間に陽性反応がみられた。ただし、100ppm濃度の試験物質を含むワセリンで試験した80人の被検者では陽性反応はみられなかった。化粧品および洗浄製品の使用に推奨される濃度で低い刺激性を有すると結論付けられ、刺激の可能性は配合量に関連しており、化粧品に使用される10~15倍量で有意に増加するため、100ppmが有用な診断濃度であると示唆された
  • [ヒト試験] 1,450人の被検者に5~20ppm濃度のメチルクロロイソチアゾリノン/メチルイソチアゾリノン混合物水溶液0.3または0.5mLを誘導期間として週3回3週間にわたって閉塞パッチ適用し、2週間の無処置期間を空けた後に24時間チャレンジパッチを適用した。パッチ適用から48,72および96時間後にスコアリングしたところ、濃度が12.5ppm未満では誘発や感作の兆候はみられなかった。3人の被検者は遅延感作性を示唆する反応がみられたため(12.5ppmで1人、20ppmで2人)、再度チャレンジパッチを適用したところ、決定的な結果は得られなかった。しかしながら、それらの感作の兆候は100ppmの試験物質水溶液を用いて再びチャレンジパッチを適用すると確認された
  • [ヒト試験] 12人の被検者(未処置の10人と以前にメチルクロロイソチアゾリノン/メチルイソチアゾリノン混合物に監査した2人)に誘導期間として56ppm濃度のメチルクロロイソチアゾリノン/メチルイソチアゾリノン混合物水溶液を24時間週に5日4週間連続で合計20回閉塞パッチ適用し、2週間の無処置期間を経て24時間チャレンジパッチ適用したところ、いずれの被検者においても皮膚刺激および皮膚感作は認められなかった
  • [ヒト試験] 18人の被検者に25ppm濃度のメチルクロロイソチアゾリノン/メチルイソチアゾリノン混合物水溶液を1日24時間週3回3週間連続で合計9回適用し、2週間の無処置期間を経て24時間チャレンジパッチを適用したところ、いずれの被検者も皮膚刺激を有していなかった。1人の被検者に感作反応が認められたため、この被検者に6週間後再度チャレンジパッチを適用したところ、陽性反応を示したため、この試験物質の25ppm濃度は18人のうち1人に接触感作を誘発したと結論づけた
  • [ヒト試験] 9人の被検者に1,2,5,10,15,25,50および100ppm濃度のメチルクロロイソチアゾリノン/メチルイソチアゾリノン混合物水溶液を48時間閉塞パッチ適用し、処理された部位は49,96および168時間に評価したところ、9人のいずれも1,2,5,10または15ppm濃度の試験物質で皮膚反応はみられなかった。しかし、25,50および100ppm濃度はそれぞれ9人のうち1人、9人のうち6人、9人のうち9人が皮膚感作を生じた。配合範囲をはるかに超える濃度ではヒトにおいて皮膚感作を引き起こすことができると結論づけた
  • [ヒト試験] メチルクロロイソチアゾリノン/メチルイソチアゾリノン混合物の皮膚感作性を評価するために金属加工液およびアクリルエマルジョンを用いてRIPを実施したところ、560ppm濃度を適用した10人のうち6人および56ppm濃度を適用した142人のうち6人で感作が観察された。70ppmを適用した20人では感作性は認められなかった
  • [ヒト試験] 243人の被検者に誘導期間として15ppm濃度のメチルクロロイソチアゾリノン/メチルイソチアゾリノン混合物0.2mLを週4回3週間にわたって適用し、4週目は無処置期間として利用し、5週目に4つのチャレンジパッチを未処置部位に適用した。誘導期間に243人のうち18人に紅斑が観察された。チャレンジ期間では243人のうち13人が皮膚反応を示し、7人は0~7のスケールで4の評価を受け、残りの6人は1の評価であった。チャレンジ期間に4の評価を受けた7人のうち5人に2~3ヶ月後に100ppm濃度のメチルクロロイソチアゾリノン/メチルイソチアゾリノン混合物を用いて2回目のチャレンジパッチをFinn Chamberで48時間適用したところ、5人のうち4人でグレード4の反応が観察され、残りの1人は反応がなかった。最初のチャレンジパッチで4の評価を受けた7人のうち6人が25,50および100ppm濃度のメチルクロロイソチアゾリノン/メチルイソチアゾリノン混合物を用いた再チャレンジパッチ適用が可能だったため、2回目と同様の手順でパッチ適用したところ、50および100ppm濃度ですべての被検者に陽性反応が観察された。25ppm濃度では6人のうち2人が反応を示した

と記載されています。

試験は1980年代のものが多く、基本的には濃度が高ければ高いほど皮膚刺激や接触感作反応を起こす確率が高くなっています。

現在では配合上限がアレルギーリスクがほぼ認められない0.0015%までに定められており、洗浄製品だけにしか配合できないため、配合範囲内において皮膚刺激性や皮膚感作(アレルギー)を起こす可能性は低いと考えられます。

アレルギーおよびアレルギ性皮膚炎患者の皮膚感作性(アレルギー性)について

“Cosmetic Ingredient Review”の「Final Report on the Safety Assessment of Methylisothiazolinone and Methylchloroisothiazolinone」(文献2:1992)によると、

  • [ヒト試験] 国際接触皮膚炎研究グループおよび北米接触皮膚炎グループは、化粧品およびトイレタリーにおけるメチルクロロイソチアゾリノン/メチルイソチアゾリノン混合物の使用に関する感作性リスクを評価するために、7,000人以上の患者に100ppm濃度のメチルクロロイソチアゾリノン/メチルイソチアゾリノン混合物水溶液をパッチ試験したところ、陽性反応の発生率は41人(0.58%)であった
  • [ヒト試験] Bjorknerは患者にメチルクロロイソチアゾリノン/メチルイソチアゾリノン混合物で2つの異なる診療所で実施されたパッチテストの研究結果を報告した。アレルギーセ皮膚反応は、1000ppm濃度で36人のうち8人(22.2%)、300ppm濃度で460人のうち16人(3.5%)、516人のうち27人(5.2%)、250ppm濃度で170人のうち10人(5.9%)、100ppm濃度で210人のうち4人(1.9%)であり、7ppm濃度では観察されなかった。1000ppmと300ppmで同時にテストされた40人の患者のうち10人(25%)が1000ppm濃度に皮膚刺激を示し、300ppmでは皮膚刺激は認められなかった。メチルクロロイソチアゾリノン/メチルイソチアゾリノン混合物は化粧品やトイレタリー製品の防腐剤として安全であるという結論を得られなかった
  • [ヒト試験] Bjorknerは34人の患者にメチルクロロイソチアゾリノン/メチルイソチアゾリノン混合物でパッチテストした研究結果を報告した。10,30,100,250および300ppm濃度の試験物質はそれぞれ2,8,10,17および24人の被検者において陽性反応を引き起こした。メチルクロロイソチアゾリノン/メチルイソチアゾリノン混合物は診療所で2番目に多い接触感作物質であることを報告した
  • [ヒト試験] 13人の患者に15ppm濃度のメチルクロロイソチアゾリノン/メチルイソチアゾリノン混合物を含む製剤を1日2回7日目まで適用したところ、13人のうち7人(54%)は軽度の皮膚炎を発症した。メチルクロロイソチアゾリノン/メチルイソチアゾリノン混合物を含まない製剤は皮膚反応を誘発しなかった
  • [ヒト試験] 化粧品アレルギーが疑われる177人の患者(56人がアトピー性疾患)に150ppm濃度のメチルクロロイソチアゾリノン/メチルイソチアゾリノン混合物を含むワセリンをパッチ適用し、48および72時間後に評価したところ、合計6つの陽性反応(3.4%)が報告された
  • [ヒト試験] フィンランドにおいて100ppm濃度のメチルクロロイソチアゾリノン/メチルイソチアゾリノン混合物に対して陽性反応を示した18人の患者に10,25,50および100ppm濃度のメチルクロロイソチアゾリノン/メチルイソチアゾリノン混合物をパッチテストしたところ、陽性反応の数はそれぞれ1,4,10および18人だった。陽性反応の明らかな原因は19ppm濃度のメチルクロロイソチアゾリノン/メチルイソチアゾリノン混合物を含むフィンランドの保湿クリームであった。この保湿クリームは1984年に市場に流入したが1985年の秋にメチルクロロイソチアゾリノン/メチルイソチアゾリノン混合物の濃度は7ppmに減少し、その後防腐剤はパラベンに置き換えられた
  • [ヒト試験] 6ppm濃度のメチルクロロイソチアゾリノン/メチルイソチアゾリノン混合物を評価するためにアレルギー性皮膚炎を有する34人と非アレルギー性皮膚病を有する22人の患者に反復パッチテストを実施したところ、4人の患者に一時的な皮膚の変色がみられたが、刺激や感作は認められなかった
  • [ヒト試験] 顔に接触皮膚炎を有する98人の患者の背中に100ppm濃度のメチルクロロイソチアゾリノン/メチルイソチアゾリノン混合物を閉塞パッチ適用し、試験部位を48および72時間後に検査したところ、98人のうち6人に陽性反応がみられた。これら6人の患者のいずれも自身の化粧品またはトイレタリー製品での試験に反応しなかったが、それは化粧品のメチルクロロイソチアゾリノン/メチルイソチアゾリノン混合物の濃度が低すぎたためにパッチ試験応答を誘発し得ないためであると示唆した
  • [ヒト試験] 100ppm濃度のメチルクロロイソチアゾリノン/メチルイソチアゾリノン混合物を用いたパッチテストで陽性反応が認められた18人の被検者に液体石鹸(5ppm)、シャンプー(4ppm)、ヘアコンディショナー(5ppm)、液体柔軟剤(6ppm)、入浴剤(5ppm)のうち少なくとも1つの製品を1日1回使用してもらったところ、これら5種類の製品(4~6ppm)でのアレルギー性皮膚炎反応はなかった。これらのリンスオフ製品はすぐに水で希釈されてはるかに低い濃度(通常は配合濃度の5%未満で20%以上を超えることはない)で一時的に使用されるため、実際のメチルクロロイソチアゾリノン/メチルイソチアゾリノン混合物の適用は約1ppmであり、これらの製品の使用は、この物質にアレルギーのある消費者でさえ、臨床的に皮膚病を誘発するリスクは極めてわずかであることが示唆された
  • [ヒト試験] オランダで検査された1620人の患者のうち81人がメチルクロロイソチアゾリノン/メチルイソチアゾリノン混合物に対するアレルギー性接触皮膚炎を有することを報告した。81人のうち37人(46%)が防腐剤を含む化粧品を使用することにより感作しており、皮膚炎の原因として特定された化粧品のほとんどすべてはリーブオン製品であった
  • [ヒト試験] De GrootとHerxheimerは、各国でメチルクロロイソチアゾリノン/メチルイソチアゾリノン混合物の検査が行われた患者における感作率を報告した。メチルクロロイソチアゾリノン/メチルイソチアゾリノン混合物を含む化粧品製剤で陽性反応が認められた症例のほとんどがリーブオン製品の使用に関連していることに留意しており、リーブオン化粧品におけるメチルクロロイソチアゾリノン/メチルイソチアゾリノン混合物の使用は禁止すべきであると結論づけた。しかsながら、リンスオフ製品での低濃度使用は接触アレルギーの顕著なリスクを伴わないことも付け加えた
  • [ヒト試験] Foussereauは、100ppm濃度のメチルクロロイソチアゾリノン/メチルイソチアゾリノン混合物水溶液において540人の患者のうち6人(1.11%)がアレルギー反応を示したと報告した。6例のアレルギーのうち5例はニッケルに対しても陽性であった

と記載されています。

試験は1980年代のものが多く、基本的には濃度が高ければ高いほど接触感作反応を起こす確率が高くなっていて、現在では配合上限がアレルギーリスクの低い0.0015%までに定められており、洗浄製品だけにしか配合できないため、配合範囲内において皮膚感作(アレルギー)を起こす可能性は低いと考えられます。

ただし、金属アレルギーとして有名なニッケルアレルギーの場合はアレルギーの起こる可能性が高くなると考えられます。

眼刺激性について

“Cosmetic Ingredient Review”の「Final Report on the Safety Assessment of Methylisothiazolinone and Methylchloroisothiazolinone」(文献2:1992)によると、

  • [動物試験] 6匹のウサギの片眼の結膜嚢に56ppm(0.0056%)メチルクロロイソチアゾリノン/メチルイソチアゾリノン混合物水溶液0.1mLを15分ごとに2時間にわたって点滴し、この手順を週5日4週間にわたって繰り返したところ、軽度の結膜炎が観察されたが、眼刺激性剤ではないと結論づけられた

と記載されています。

試験結果がひとつのため、根拠は弱いですが、現在の使用上限は15ppmのため、56ppmで眼刺激性なしと結論づけられているので、配合範囲内において、眼刺激性はほとんどないと考えられます。

光感作性および光毒性について

“Cosmetic Ingredient Review”の「Final Report on the Safety Assessment of Methylisothiazolinone and Methylchloroisothiazolinone」(文献2:1992)によると、

  • [ヒト試験] 27人の被検者の前腕および上腕に誘導期間として15ppm濃度のメチルクロロイソチアゾリノン/メチルイソチアゾリノン混合物を含む24時間閉塞パッチを週3回合計10回適用し、各パッチ除去後は非エストロゲン性UVAライトで10cm(4400kW/c㎡)の距離で15分間、前腕の部位に照射した。最後のパッチの2~4週間後に15および50ppm濃度を含むチャレンジパッチを未処置部位に適用し、パッチ除去後に処置部位に照射し、皮膚反応を評価したところ、誘導期間にわずかに点在した一過性の反応がみられたが、感作を示す反応は観察されなかったため、この条件下では光増感または感作を誘導しなかったと結論づけた
  • [ヒト試験] 25人の被検者に15ppm濃度のメチルクロロイソチアゾリノン/メチルイソチアゾリノン混合物を含む単一閉塞パッチを前腕の内側に24時間適用し、パッチ除去後にUVAライトを10cm(4400kW/c㎡)の距離で15分間照射して、パッチ除去24および48時間後および7日後に評価したところ、散財した一過性の紅斑が4人の被検者にみられたが、これらは光毒性の反応ではないとみなされ、この条件下でメチルクロロイソチアゾリノン/メチルイソチアゾリノン混合物は光毒性はないと結論付けられた

と記載されています。

試験結果をみる限り、光感作性および光毒性はないと結論づけられているため、配合範囲内において、光感作性および光毒性はないと考えられます。

化粧品毒性判定事典による毒性判定について

化粧品成分名 判定
メチルクロロイソチアゾリノン

参考までに化粧品毒性判定事典によると、メチルクロロイソチアゾリノンは■(∗4)となっており、やや毒性があるという判定となっています。

∗4 毒性判定事典の毒性レベルは「毒性なし」「△」「■」「■■」となっており、△は2~3個で■1個に換算し、■が多いほど毒性が強いという目安になり、製品の毒性成分の合計が■4つ以上なら使用不可と判断されます。

∗∗∗

メチルクロロイソチアゾリノンは安定化成分にカテゴライズされています。

成分一覧は以下からお読みください。

参考:安定化成分

∗∗∗

文献一覧:

  1. “EUR-Lex”(2014)「COMMISSION REGULATION (EU) No 1003/2014」,<http://eur-lex.europa.eu/legal-content/EN/TXT/?uri=CELEX:32014R1003> 2017年12月6日アクセス.
  2. “Cosmetic Ingredient Review”(1992)「Final Report on the Safety Assessment of Methylisothiazolinone and Methylchloroisothiazolinone」,<http://journals.sagepub.com/doi/abs/10.3109/10915819209141993> 2017年12月6日アクセス.

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