トラネキサム酸の基本情報・配合目的・安全性

トラネキサム酸

医薬部外品表示名 トラネキサム酸
愛称 t-AMCHA、m-トラネキサム酸、ホワイトトラネキサム酸
配合目的 美白抗アレルギー

トラネキサム酸は、資生堂の申請によって1995年に肌荒れ防止有効成分として承認され、2002年に追加効能として医薬部外品の美白有効成分として厚生労働省に承認された成分です。

愛称として用いられる「t-AMCHA」は化学名である「trans-4-(Aminomethyl)cyclohexanecarboxylic Acid」の略称であり、また「m-トラネキサム酸」の「m」は「melanin(メラニン)」を意味しています。

1. 基本情報

1.1. 定義

以下の化学式で表されるアミノ酸誘導体です[1a]

トラネキサム酸

1.2. 物性・性状

トラネキサム酸の物性・性状は、

状態 溶解性
結晶または結晶性粉末 水に易溶、エタノールに不溶

このように報告されています[1b][2]

1.3. 化粧品以外の主な用途

トラネキサム酸の医薬部外品以外の主な用途としては、

分野 用途
医薬品 止血作用があることから止血薬として[3]、抗アレルギー・抗炎症作用があることから扁桃腺など喉の痛みを抑えるかぜ薬として用いられるほか[4]、肝斑改善成分としてビタミンCを主薬としたビタミン剤に用いられています[5]

これらの用途が報告されています。

2. 医薬部外品(薬用化粧品)としての配合目的

医薬部外品(薬用化粧品)に配合される場合は、

  • プラスミン生成抑制による美白作用
  • プラスミン阻害による抗アレルギー作用

主にこれらの目的で、スキンケア製品、マスク製品、洗顔料などに使用されています。

以下は、医薬部外品(薬用化粧品)として配合される目的に対する根拠です。

2.1. プラスミン生成抑制による美白作用

プラスミン生成抑制による美白作用に関しては、まず前提知識としてメラニン色素生合成のメカニズムおよびプラスミンについて解説します。

以下のメラニン生合成のメカニズム図をみてもらうとわかりやすいと思うのですが、

メラニン生合成のメカニズム図

皮膚が紫外線に曝露されると、細胞や組織内では様々な活性酸素が発生するとともに、様々なメラノサイト活性化因子(情報伝達物質)がケラチノサイトから分泌され、これらが直接またはメラノサイト側で発現するメラノサイト活性化因子受容体を介して、メラノサイトの増殖やメラノサイトでのメラニン生合成を促進させることが知られています[6a][7a][8a]

プラスミン(plasmin)は、メラノサイト活性化因子(情報伝達物質)の一種であり、プラスミン自体が直接メラニン産生に寄与しているわけではありませんが、MSHやプロスタグランジンといったメラニン生成に直接働きかける他のメラノサイト活性化因子の生成に寄与していることが明らかにされています[7b][9a][10](以下表参照)

慣用名 正式名称 作用
プラスミン plasmin プロスタグランジンの生成
MSHの合成促進
PGE2 Prostaglandin E2
プロスタグランジン E2
メラノサイトの突起形成
メラニン生成を促進
α-MSH α-melanocyte-stimulating hormone
α-メラノサイト刺激ホルモン
メラノサイトの増殖
チロシナーゼの合成促進

また、メラノサイト内でのメラニン生合成は、メラニンを貯蔵する細胞小器官であるメラノソームで行われ、生合成経路としてはアミノ酸の一種かつ出発物質であるチロシンに酸化酵素であるチロシナーゼが働きかけることでドーパに変換され、さらにドーパにも働きかけることでドーパキノンへと変換されます[6b][8b]

ドーパキノンは、システイン存在下の経路では黄色-赤色のフェオメラニン(pheomelanin)へ、それ以外はチロシナーゼ関連タンパク質2(tyrosinaserelated protein-2:TRP-2)やチロシナーゼ関連タンパク質1(tyrosinaserelated protein-1:TRP-1)の働きかけにより茶褐色-黒色のユウメラニン(eumelanin)へと変換(酸化・重合)されることが明らかにされています[6c][8c]

そして、毎日生成されるメラニン色素は、メラノソーム内で増えていき、一定量に達すると樹枝状に伸びているデンドライト(メラノサイトの突起)を通して、周辺の表皮細胞に送り込まれ、ターンオーバーとともに皮膚表面に押し上げられ、最終的には角片とともに垢となって落屑(排泄)されるというサイクルを繰り返します[6d]

正常な皮膚においてはメラニンの排泄と生成のバランスが保持される一方で、紫外線の曝露、加齢、ホルモンバランスの乱れ、皮膚の炎症などによりメラニン色素の生成と排泄の代謝サイクルが崩れると、その結果としてメラニン色素が過剰に表皮内に蓄積されてしまい、色素沈着が起こることが知られています[6e]

このような背景から、プラスミンの過剰な生成を抑制し、メラニン生成に直接寄与する他のメラノサイト活性化因子の生成を抑制することは、色素沈着の抑制において重要なアプローチのひとつであると考えられています。

1998年に資生堂基盤研究センターによって報告されたトラネキサム酸のアラキドン酸およびチロシナーゼへの影響検証によると(∗1)

∗1 プラスミンはプロスタグランジンを生成し、プロスタグランジンはメラニン生成を促進しますが、厳密にはプラスミンがアラキドン酸の遊離を引き起こし、アラキドン酸がプロスタグランジンに代謝されるというメカニズムになります。トラネキサム酸はプラスミンの前駆体であるプラスミノーゲンからプラスミンへの変換を阻害することが医学的に証明されており[11]、プラスミンが阻害されればアラキドン酸の遊離も抑制され、結果的にプロスタグランジンへの代謝も抑制されることから、ここではアラキドン酸の遊離抑制を対象とし、またアラキドン酸遊離抑制の結果としてメラニン生成が抑制されているか検討するために、チロシナーゼの活性を対象とした試験を実施していると考えられます。

– in vivo : アラキドン酸遊離抑制作用 –

プロスタグランジン誘発性皮膚色素沈着に対するトラネキサム酸の影響を検討するために、プロスタグランジン前駆体(∗2)であるアラキドン酸に対するトラネキサム酸の影響を検討した。

∗2 前駆体とは、ある化学物質について、その物質が生成する前の段階の物質のことを指し、アラキドン酸が代謝されてプロスタグランジンを生成するため、プロスタグランジンの前駆体がアラキドン酸になります。

20匹のモルモットの剃毛した背部皮膚に3箇所のうち2箇所にアラキドン酸を適用し、1箇所に2%トラネキサム酸を含む溶液を、他方に溶媒のみをそれぞれ1日1回21日間適用し、残りの1箇所は何も適用せず、それぞれの光度を7,14および21日目に測定したところ、以下のグラフのように、

アラキドン酸で誘発した色素沈着に対するトラネキサム酸の影響

2%トラネキサム酸溶液を適用した場合は、溶媒のみ適用した場合と比較して、色素沈着の抑制が統計的に有意であることが示された。

– ex vivo : チロシナーゼ活性阻害作用 –

モルモットの背部皮膚2箇所の片側にUVライトを15分照射し、他方は照射せず、UV曝露側と非曝露側から9つの皮膚サンプルを採取した。

各サンプルの表皮部分を培養・処理した表皮シートに各濃度のトラネキサム酸溶液を添加した後、475nmにおける吸光度を測定し、添加していない場合と比較したところ、以下のグラフのように、

トラネキサム酸のチロシナーゼ活性阻害作用

表皮シートのチロシナーゼ活性は、UV非照射部位と比較してUV照射部位で有意に増加したものの、トラネキサム酸の添加によって大幅な抑制を示した。

このような検証結果が明らかにされており[9b]、トラネキサム酸のチロシナーゼ活性抑制作用はプロスタグランジン生成抑制に起因し、プロスタグランジン生成抑制作用はプラスミン阻害作用に起因するものと推測されることから、トラネキサム酸にプロスタグランジン生成抑制作用(プラスミン生成抑制作用)が認められていると考えられます。

次に、2006年に資生堂によって報告されたトラネキサム酸のヒト皮膚色素沈着に対する有効性検証によると、

– ヒト使用試験:色素沈着抑制作用 –

顔面にしみがある成人女性30名(33-58歳、平均44.1歳)にトラネキサム酸配合美容液(濃度不明)を朝晩2回、3ヶ月間連用してもらい、開始前に対象として合計103個のシミを選択して、熟練した判定者3名がしみの濃さと大きさを肉眼と写真を用いて10段階(0:なし-9:濃い・大きい)に判定し、平均判定値を算出した。

3ヶ月後に同様の評価を行い、個人の開始時の平均判定値から3ヶ月後の平均判定値を引いた改善スコアを求め、改善スコアを「2.5以上:かなり改善」「1.5以上2.5より小さい:改善」「0.5以上1.5より小さい:やや改善」「-0.5以上0.5より小さい:不変」「-0.5より小さい:悪化」の5段階で評価したところ、

項目 しみに対する評価(%)
かなり改善 改善 やや改善 不変 悪化
しみの濃さ 0 11 78 11 0
しみの大きさ 0 5 45 50 0

トラネキサム酸配合美容液の連用におけるしみの濃さに対する有効率は89.3%、しみの大きさに対する有効率は49.5%であった。

また、3ヶ月間使用後の肌の変化について項目ごとに尋ねたところ、「肌の透明感が増した」と回答したのは70%以上、「くすみがとれた」と回答したのは80%以上、「肌全体が明るくなった」と回答したのは90%以上であった。

このような検証結果が明らかにされており[12a]、トラネキサム酸にヒト皮膚に対する色素沈着抑制作用が認められています。

2.2. プラスミン阻害による抗アレルギー作用

プラスミン阻害による抗アレルギー作用に関しては、まず前提知識として皮膚におけるアレルギーの種類、Ⅰ型アレルギー性皮膚炎のメカニズムおよびプラスミンについて解説します。

皮膚におけるアレルギー反応は、

種類 名称 抗体 抗原 皮膚反応 考えられる主な疾患
Ⅰ型 即時型
アナフィラキシー型
IgE 化粧品、薬剤、洗剤、ダニ、カビ、ハウスダスト、金属、花粉、ほか 15-20分で最大の発赤と膨疹 アナフィラキシーショック、蕁麻疹、アレルギー性鼻炎、結膜炎、気管支喘息、アトピー性皮膚炎、ほか
Ⅳ型 遅延型
細胞性免疫
感作T細胞 細菌、真菌、自己抗原 24-72時間で最大の紅斑と硬結 アレルギー性接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、ほか

主にこの2種類に分類されています(∗3)[13][14][15a]

∗3 アレルギーの分類としてはⅠ型-Ⅳ型まで4種類が存在し、Ⅰ型-Ⅲ型までの3種類が即時型に分類されていますが、皮膚に関連するものはⅠ型とⅣ型であることから、ここではⅠ型とⅣ型のみで構成しています。

Ⅰ型アレルギーは、即時型アレルギーまたはアナフィラキシー型とも呼ばれ、皮膚反応としては15-20分で最大に達する発赤・膨疹を特徴とする即時型皮膚反応を示しますが、このⅠ型アレルギー性炎症反応が起こるメカニズムは、以下のアレルギー性皮膚炎のメカニズム図をみてもらうとわかるように、

Ⅰ型アレルギー性皮膚炎のメカニズム

まず、アレルギーを起こす原因物質(抗原)が皮膚や粘膜から体内に侵入すると、抗原提示細胞(ランゲルハンス細胞や真皮樹状細胞)がその抗原の一部を自らの細胞表面に提示し、次にヘルパーT細胞の一種であるTh2細胞が抗原提示細胞の提示した抗原情報を認識し、抗原と結合して抗炎症性サイトカインの一種であるIL-4(Interleukin-4)を分泌します[15b]

次に、Th2細胞から分泌されたIL-4によりB細胞が刺激を受けIgE抗体を産生し、このIgE抗体が肥満細胞の表面にある受容体に結合することによりIgE抗体と抗原が反応し、肥満細胞に貯蔵されていたケミカルメディエーターであるヒスタミンが放出(脱顆粒)されます[15c]

同時に、肥満細胞の細胞膜では加水分解酵素であるPLA2(phospholipase A2:ホスホリパーゼA2が活性化することでアラキドン酸が遊離し、遊離したアラキドン酸はプロスタグランジン産生酵素であるCOX-2(cyclooxygenase-2:シクロオキシゲナーゼ-2)によりエイコサノイドの一種であるプロスタグランジン(Prostaglandin:PG)に、アラキドン酸代謝酵素である5-リポキシゲナーゼ(5-lipoxygenase) によりエイコサノイドの一種であるロイコトリエン(leukotriene:LT)にそれぞれ代謝されます[15d][16]

そして、放出されたヒスタミンはヒアルロニダーゼを活性化し、ロイコトリエン、プロスタグランジンとともに血管透過性を亢進させて浮腫を起こし、好酸球など炎症細胞の遊走を誘導し、炎症を引き起こします[15e][17]

プラスミン(plasmin)は、タンパク質分解酵素(プロテアーゼ)の一種であり、PLA2の前駆体を活性型に変換しアラキドン酸の遊離を促進することが明らかにされており[18]、またアトピー性皮膚炎の重症度が高いほどプラスミン活性が高いことが報告されています[19][20]

このような背景から、アレルギー性皮膚炎や肌荒れなどバリア機能が低下している場合に、プラスミンの活性を阻害することは、アレルギー性炎症の抑制において重要なアプローチのひとつであると考えられます。

次に、1995年に資生堂によって報告されたトラネキサム酸(t-AMCHA)の、プラスミンに対する影響検証、肌荒れ皮膚ターンオーバーに対する影響検証およびヒト皮膚肌荒れに対する有効性検証によると、

– ヒト試験:肌荒れに対するプロテアーゼ抑制作用 –

実験的な肌荒れに対して有効な化合物の探索と肌荒れの発生メカニズムを推定するために、皮膚の構造や機能の維持や皮膚疾患との関連が示唆されている5種類のプロテアーゼ阻害剤の肌荒れに対する作用を評価したところ、以下のグラフのように、

  • TLCK(トシルリジンクロロメチルケト):トリプシン型セリンプロテアーゼに対する非特異的な阻害剤
  • t-AMCHA(トラネキサム酸):プラスミン活性化系の特異的な阻害剤
  • TPCK(トシルフェニルアラニンクロロメチルケトン):キモトリプシン型セリンプロテアーゼ阻害剤
  • EDTA(エデト酸トリエタノールアミン):金属プロテアーゼ阻害剤
  • N-エチルマレイミド:チオールプロテアーゼ阻害剤

肌荒れに対するプロテアーゼ各阻害剤の効果

TLCKおよびt-AMCHAは優れた肌荒れ抑制効果を示した。

一方で、TPCK、EDTAおよびN-エチルマレイミドは肌荒れの抑制を示さなかった。

これらの結果から、トリプシン型セリンプロテアーゼ阻害剤が極めて有効であり、とくにプラスミノーゲン活性化系に関与するプラスミノーゲンアクチベータ、プラスミンを特異的に阻害することがよく知られているt-AMCHAが優れた有効性を示すことを見出した。

また、肌荒れの発生にプロテアーゼ、とくにプラスミノーゲン活性化系がきわめて重要な役割を果たしていることが強く示唆された。

– ヒト試験:肌荒れ部位の表皮細胞増殖亢進抑制作用 –

実験的な肌荒れにともなう角質層のターンオーバーの変化とその変化に対するトラネキサム酸の作用を、細胞を蛍光誘導体化し蛍光強度の経時変化(50%消失日数)を求める蛍光測定法で測定したところ、以下のグラフのように、

肌荒れに伴う角質層のターンオーバー速度の変化とトラネキサム酸の有効性

健常な皮膚(無処理部位)の50%蛍光消失日数は平均9.9日であったのに対して、肌荒れ部位では平均3.7日と有意に短縮していた。

肌荒れ部位にトラネキサム酸を塗布した部位では、平均5.3日であり、肌荒れ部位と比較して角質層のターンオーバー速度は有意に改善していることが明らかになった。

この結果から、トラネキサム酸は肌荒れに伴う角質層のターンオーバーの亢進(表皮細胞の増殖の亢進)を有効に防止する作用を有することが確認された。

– ヒト使用試験 –

肌荒れを有する47名の被検者の顔面左右頬部の片側に1%トラネキサム酸配合クリームを、他方にトラネキサム酸未配合の同処方クリームを、それぞれ皮膚表面の肌理の状態を指標として二重盲検法により4週間間連用してもらい、4週間後に皮膚表面の改善率を求めたところ、以下のグラフのように、

肌荒れに対するトラネキサム酸配合クリームの肌荒れ改善効果

1%トラネキサム酸配合クリームの連用による改善率は、未配合クリームと比較して大きかった。

このような検証結果が明らかにされており[21a]、トラネキサム酸にヒト皮膚に対するプラスミン阻害による抗アレルギー作用(肌荒れ改善効果)が認められています。

3. 安全性評価

トラネキサム酸の現時点での安全性は、

  • 医療上汎用性があり有効性および安全性の基準を満たした成分が収載される日本薬局方に収載
  • 2002年に医薬部外品有効成分に承認
  • 20年以上の使用実績
  • 皮膚刺激性:ほとんどなし
  • 眼刺激性:詳細不明
  • 皮膚感作性(アレルギー性):ほとんどなし

このような結果となっており、医薬部外品配合量および通常使用下において、一般に安全性に問題のない成分であると考えられます。

以下は、この結論にいたった根拠です。

3.1. 皮膚刺激性および皮膚感作性(アレルギー性)

資生堂の臨床データ[12b][21b]によると、

  • [ヒト試験] 顔面にしみがある成人女性30名にトラネキサム酸配合美容液(濃度不明)を朝晩2回3ヶ月間連用してもらったところ、いずれの被検者においても試用期間を通じて問題となるような皮膚症状は認められなかった(2006)
  • [ヒト試験] 肌荒れを有する47名の被検者の顔面に1%トラネキサム酸配合クリームを4週間連用してもらったところ、いずれの被検者においても試用期間を通じて有害な皮膚反応は認められず、この試験製剤は安全性が良好であるとこが確認された(1995)

このように記載されており、試験データをみるかぎり共通して皮膚刺激および皮膚感作なしと報告されているため、一般に皮膚刺激性および皮膚感作性はほとんどないと考えられます。

3.2. 眼刺激性

試験結果や安全性データがみあたらないため、現時点ではデータ不足により詳細不明です。

4. 参考文献

  1. ab日光ケミカルズ株式会社(2016)「アミノ酸」パーソナルケアハンドブックⅠ,392-404.
  2. 有機合成化学協会(1985)「トラネキサム酸」有機化合物辞典,608.
  3. 浦部 晶夫, 他(2021)「トラネキサム酸」今日の治療薬2021:解説と便覧,582-583.
  4. 木内 祐二・赤川 圭子(2021)「総合感冒薬成分の作用と特徴」今日のOTC薬 改訂第5版:解説と便覧,152-153.
  5. 西村 友宏(2021)「トランシーノⅡ」今日のOTC薬 改訂第5版:解説と便覧,548-549.
  6. abcde朝田 康夫(2002)「メラニンができるメカニズム」美容皮膚科学事典,170-175.
  7. ab日光ケミカルズ株式会社(2016)「美白剤」パーソナルケアハンドブックⅠ,534-550.
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  10. 前田 憲寿, 他(2005)「老人性色素斑発症メカニズムと美白剤の有効性」Fragrance Journal(33)(5),21-29.
  11. Anju George(2016)「Tranexamic acid: An emerging depigmenting agent」Pigment International(3)(2),66-71. DOI:10.4103/2349-5847.196295.
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