コウジ酸の基本情報・配合目的・安全性

コウジ酸

化粧品表示名称 コウジ酸
医薬部外品表示名称 コウジ酸
化粧品国際的表示名称(INCI名) Kojic Acid
配合目的 美白 など

コウジ酸は、三省製薬の申請によって1988年に医薬部外品美白有効成分として厚生省(現 厚生労働省)に承認された成分です。

1. 基本情報

1.1. 定義

以下の化学式で表されるγ-ピロン化合物です[1][2a]

コウジ酸

1.2. 物性・性状

コウジ酸の物性・性状は、

状態 溶解性
結晶性粉末 水、エタノールに可溶

このように報告されています[3][4a]

1.3. 分布

コウジ酸は、古くからみそや醤油、日本酒などの製造過程に用いられてきた麹(こうじ)の発酵過程および発酵液に存在しています[2b][4b][5]

2. 化粧品および医薬部外品としての配合目的

化粧品および医薬部外品(薬用化粧品)に配合される場合は、

  • チロシナーゼおよびTRP-2活性阻害による美白作用

主にこれらの目的で、スキンケア製品、マスク製品、洗顔料、洗顔石鹸、ハンドケア製品などに使用されています。

以下は、化粧品および医薬部外品(薬用化粧品)として配合される目的に対する根拠です。

2.1. チロシナーゼおよびTRP-2活性阻害による美白作用

チロシナーゼおよびTRP-2活性阻害による美白作用に関しては、まず前提知識としてメラニン色素生合成のメカニズム、チロシナーゼおよびTRP-2について解説します。

以下のメラニン生合成のメカニズム図をみてもらうとわかりやすいと思うのですが、

メラニン生合成のメカニズム図

皮膚が紫外線に曝露されると、細胞や組織内では様々な活性酸素が発生するとともに、様々なメラノサイト活性化因子(情報伝達物質)がケラチノサイトから分泌され、これらが直接またはメラノサイト側で発現するメラノサイト活性化因子受容体を介して、メラノサイトの増殖やメラノサイトでのメラニン生合成を促進させることが知られています[6a][7][8a]

また、メラノサイト内でのメラニン生合成は、メラニンを貯蔵する細胞小器官であるメラノソームで行われ、生合成経路としてはアミノ酸の一種かつ出発物質であるチロシンに酸化酵素であるチロシナーゼが働きかけることでドーパに変換され、さらにドーパにも働きかけることでドーパキノンへと変換されます[6b][8b]

ドーパキノンは、システイン存在下の経路では黄色-赤色のフェオメラニン(pheomelanin)へ、それ以外は以下の図のように、

ドーパキノンがユウメラニンに変化するまでの詳細な仕組み

自発的にドーパクロムまで変化し、そこから自発的にDHI(5,6-dihydroxyindole)に変化する合成経路と、TRP-2(tyrosinaserelated protein-2:チロシナーゼ関連タンパク質2)およびTRP-1(tyrosinaserelated protein-1:チロシナーゼ関連タンパク質1)と反応する合成経路の2つの経路からユウメラニンに合成されることが知られています[6c][8c]

そして、毎日生成されるメラニン色素は、メラノソーム内で増えていき、一定量に達すると樹枝状に伸びているデンドライト(メラノサイトの突起)を通して、周辺の表皮細胞に送り込まれ、ターンオーバーとともに皮膚表面に押し上げられ、最終的には角片とともに垢となって落屑(排泄)されるというサイクルを繰り返します[6d]

正常な皮膚においてはメラニンの排泄と生成のバランスが保持される一方で、紫外線の曝露、加齢、ホルモンバランスの乱れ、皮膚の炎症などによりメラニン色素の生成と排泄の代謝サイクルが崩れると、その結果としてメラニン色素が過剰に表皮内に蓄積されてしまい、色素沈着が起こることが知られています[6e]

このような背景から、チロシナーゼおよびTRP-2の活性を阻害することは色素沈着の抑制において重要なアプローチであると考えられています。

1994年に三嶋皮膚科学研究所、神戸海星病院研究所、神戸大学医学部皮膚科学教室および三省製薬株式会社生物薬理研究室によって報告されたチロシナーゼおよびヒト有用性に対するコウジ酸の影響検証によると、

– in vitro : チロシナーゼ活性阻害作用評価試験 –

マウス由来B16メラノーマ細胞から抽出したチロシナーゼ抽出液、基質として10mMドーパおよびリン酸緩衝液の等量混合液を培養した後、各濃度のコウジ酸を添加し、475nmにおける吸光度を2分ごとに測定したところ、以下のグラフのように、

コウジ酸によるB16メラノーマ細胞から抽出したチロシナーゼの抑制作用

B16細胞から分離した分画のチロシナーゼ活性は、添加コウジ酸の濃度に依存的に抑制された。

– ヒト使用試験 –

健常な皮膚を有する77名((男性31名、女性46名)の被検者の右腕内側2箇所に紫外線ランプを1日1回、3日連続照射し、各照射部位の1箇所に1%コウジ酸配合クリームを、他方にコウジ酸を含まない同処方のプラセボクリームを1日3回(朝、夕、晩)塗布した。

色素沈着度を肉眼的に5段階(0:なし、1:軽微、2:軽度、3:中程度、4:高度)で1週間ごとに評価し、また両塗布部位の色素沈着度を比較した差を4段階(1:著明な差、2:明らかな差、3:わずかな差、4:不変)で判定したところ、1%コウジ酸配合クリームの有効率は男性27/31名(90.3%)、女性34/46名(75.5%)であり、明らかな色素沈着抑制作用を示した。

このような検証結果が明らかにされており[2c]、コウジ酸にヒトにおけるチロシナーゼ活性阻害によるメラニン生成抑制作用が認められています。

コウジ酸のチロシナーゼ活性阻害のメカニズムは、チロシナーゼに存在する銅イオンに結合し、不活性化するキレート作用によるものであることが確認されています[9]

次に、1998年にコーセーによって報告されたTRP-2に対するコウジ酸の影響検証によると、

– in vitro : TRP-2活性抑制作用評価試験 –

ドーパクロムを基質とし各用量のコウジ酸を添加した後に、培養・処理したB16メラノーマ細胞から抽出したTRP-2粗酵素液を加えて培養した後にDHICA量およびTRP-2阻害率を測定したところ、以下の表のように、

コウジ酸濃度
(μg/mL)
細胞数
(×106
DHICA産生量
(×104 area)
TRP-2阻害率
(%)
0 3.0 ± 0.4 8.6 ± 2.9
50 2.8 ± 0.4 7.9 ± 2.8 7.7 ± 2.0
100 2.7 ± 0.8 7.2 ± 3.0 18.4 ± 6.4
200 2.5 ± 0.7 6.7 ± 2.4 21.9 ± 3.1

コウジ酸は、50-200μg/mLの添加濃度においてわずかな細胞増殖の抑制は認められたものの、7.7-21.9%のTRP-2活性抑制効果を示した。

このような検証結果が明らかにされており[10a]、TRP-2活性阻害による色素沈着抑制作用が認められています。

TRP-2は、チロシナーゼと同様にその構造中に銅イオンを持ち、糖鎖の修飾を受けて成熟していくことが示唆されており[11]、コウジ酸のTRP-2活性阻害のメカニズムはチロシナーゼと同じくTRP-2の銅イオンを不活性化するキレート作用によるものであると考えられています[10b]

また、コウジ酸は医薬部外品の美白有効成分として承認されていることから、医薬部外品(薬用化粧品)の有効成分として配合されている場合は、その製品において美白効果を発揮する濃度が配合されていると考えられます。

3. 安全性評価

コウジ酸の現時点での安全性は、

  • 1988年に医薬部外品有効成分に承認
  • 30年以上の使用実績
  • 皮膚刺激性:濃度1%以内においてほとんどなし
  • 眼刺激性:濃度3%以内においてほとんどなし-最小限
  • 皮膚感作性(アレルギー性):濃度2%以内においてほとんどなし
  • 光毒性(光刺激性):濃度3%以内においてほとんどなし
  • 光感作性:濃度5%以内においてほとんどなし

このような結果となっており、さらに潜在的な毒性学的知見をふまえた上で、

  • 厚生労働省においては濃度1%(2005年時点)
  • Cosmetic Ingredient Review(CIR)においては濃度1%(2010年時点)
  • Scientific Committee on Consumer Safety(SCCS)においては濃度0.7%(2021年時点)

までは安全性に問題のない成分であるとそれぞれ判断されています。

以下は、この結論にいたった根拠です。

3.1. 皮膚刺激性および皮膚感作性(アレルギー性)

Cosmetic Ingredient Reviewの安全性データ[12a]によると、

– 健常皮膚を有する場合 –

  • [ヒト試験] 54名の被検者に1%コウジ酸を含むクリームを対象にHRIPT(皮膚刺激性&皮膚感作性試験)を閉塞パッチにて実施したところ、いずれの被検者においても皮膚反応はみられなかった(Consumer Product Testing Co,2006)
  • [ヒト試験] 218名の被検者に2%コウジ酸を含む製剤を対象にHRIPT(皮膚刺激性&皮膚感作性試験)を半閉塞パッチにて実施したところ、誘導期間において合計11箇所に最小限の刺激反応および4箇所の明瞭な紅斑がみられたが、チャレンジ期間において皮膚反応はみられず、2%コウジ酸を含む製剤に皮膚感作の兆候はないと結論づけられた(Consumer Product Testing Co,2006)

– 皮膚炎を有する場合 –

  • [ヒト試験] 化粧品関連の接触皮膚炎の疑いがありパッチテストを受けた220名の患者のうち5名は1%コウジ酸を含む所有製品に陽性反応を示し、その反応は濃度1%で+、濃度5%で++であった。これら5名の患者はコウジ酸を含む化粧品を使用してから1-12か月以内に顔面皮膚炎を発症した。パッチテストを受けた残りの215名(コウジ酸製品を使用していた3名含む)はコウジ酸に対して皮膚反応を示さなかった(M. Nakagawa et al,1995)

このように記載されており、試験データをみるかぎり濃度2%以下において皮膚感作なし、濃度1%以下において皮膚刺激なしと報告されているため、一般に濃度1%以下において皮膚刺激性および皮膚感作性はほとんどないと考えられます。

ただし、ごくまれに1%コウジ酸配合製品において皮膚感作を引き起こす事例が報告されています。

3.2. 眼刺激性

Cosmetic Ingredient Reviewの安全性データ[12b]によると、

  • [動物試験] 5匹のウサギの片眼に3%コウジ酸水溶液0.05mLを点眼し、眼はすすがず、点眼30分および1,6,24,48および72時間後および7日後に眼刺激性を評価したところ、30分後で1匹のウサギにわずかな発赤がみられたが、それ以外はいずれも影響がみられなかった。この試験の正確さを判断するために同じ試験物質で4匹のウサギに同様の試験を実施したところ、2匹のウサギに一過性の軽度の充血がみられたが、それ以外はいずれも影響がみられなかった(M. Suzuki et al,1978)

このように記載されており、試験データをみるかぎり濃度3%において非刺激-最小限の眼刺激が報告されているため、一般に濃度3%以内において眼刺激性は非刺激-最小限の眼刺激を引き起こす可能性があると考えられます。

3.3. 光毒性(光刺激性)および光感作性

Cosmetic Ingredient Reviewの安全性データ[12c]によると、

  • [動物試験] 10匹のモルモットの皮膚2箇所の片方に5%コウジ酸溶液を閉塞パッチ適用、残りの片方は解放パッチ適用し、15cmの距離で30分間UVライトを照射した後にパッチを除去し、両方の部位を評価するという手順を5日間連続で毎日繰り返したところ、閉塞パッチ部位では皮膚反応はみられなかったが、解放パッチ部位で1,2および3日目において3匹にそれぞれ独立したわずかな紅斑がみられた。5%コウジ酸溶液はモルモットにおける紫外線照射後にわずかな光刺激を誘発する可能性があると結論付けられた(P.H. Elliott and J.A. Seaber,1978)
  • [動物試験] 10匹のモルモット3群の背中右側に1および3%コウジ酸を含むクリーム0.25gおよび陽性対照として白色ワセリンを含む10%アントラセン軟膏を適用し、部位の半分に10cmの距離でブラックライトを38分間照射し、照射24時間後に皮膚刺激性を評価した。この手順を5日間毎日繰り返したところ、1%および3%コウジ酸を含むクリームは照射後に皮膚反応はみられなかったため、濃度3%以下のコウジ酸は光刺激剤ではないと結論づけられた(K. Sato et al,1982)
  • [動物試験] 10匹の剃毛したモルモットの背頸部に5%コウジ酸を含むアルコール溶液0.2mLを5日間連続で適用、対照として背部中部にアルコール0.2mLを同様に適用し、各適用後に15cmの距離でUVライトを15分間照射した。10日間の休息期間の後に背頸部領域に1%コウジ酸を含むアルコールをチャレンジ適用し、適用部位を15分間UVライトで照射し、1,24,48および72時間で紅斑の有無を評価したところ、導誘期間1および2回目の照射では皮膚反応はみられなかったが、3,4および5回目の照射で10匹のうち8匹に軽度の紅斑がみられた。チャレンジ期間では皮膚反応はみられなかったため、この試験条件下においてコウジ酸は遅延接触性光感作を誘発しなかったと結論づけた(P.H. Elliott and J.A. Seaber,1978)

このように記載されており、試験データをみるかぎり濃度5%以下において光感作なし、濃度3%以下において光刺激なしと報告されているため、一般に濃度3%以下において光毒性(光刺激性)および光感作性はほとんどないと考えられます。

3.4. 安全性についての補足

コウジ酸は、1988年に医薬部外品有効成分として承認されてから、がんや遺伝毒性などの健康被害が発生した症例報告はなく、認められた配合量の範囲で使用する限りにおいて安全であると考えられていました。

しかし、2002年に食品添加物としてマウスで肝細胞腫瘍の発生が認められことをきっかけに、ラットでも肝発がん性の可能性が示唆され、かつ遺伝毒性についての試験結果が錯綜し、遺伝毒性を有する可能性は低いながらも否定できないことから追加試験が行われ、コウジ酸と発がん性および遺伝毒性との関係が明らかになるまでの間、コウジ酸の製造および使用が中止されました[13a]

厚生労働省によって公開された追加試験内容および安全性データによると、

– 遺伝毒性について –

in vitro試験では枯草菌DNA傷害性、サルモネラ菌突然変異原性、染色体異常誘発性、小核誘発性が一部の試験でみられ、遺伝毒性も認められた。

しかし、その活性は弱く、高用量でのみ認められた。

in vivo試験では、肝臓を用いた小核試験においてはマウスで陽性であったが、ラットでは陰性、骨髄および末梢血を用いた小核試験ではラットで陽性の報告があるが、マウスでは陰性の結果であった。

また、認められた陽性結果は、いずれも高用量で認められるものであった。

トランスジェニクマウスを用いた28日間混餌投与による導入遺伝子突然変異試験で、 DNA酸化的傷害の指標が上昇したとの報告があるが、同一個体から採取した肝細胞における遺伝子突然変異誘発性は認められていない。

皮膚への影響については、3%コウジ酸の皮膚塗布によるマウス皮膚小核試験では、光照射の有無に関わらず陰性であった。

また、コウジ酸の DNA付加体形成試験では、マウスおよびラットともに肝臓においてDNA付加体Aの形成は、試験された条件下においては認められていない。

– 発がん性について –

発がん性については、マウスの20ヶ月反復投与試験において、甲状腺・下垂体ホルモンのネガティブフィー ドバックを介したと考えられる甲状腺腫瘍のほか、肝腫瘍の増加が認められている。

また、雄ラットの55週間反復投与試験において、甲状腺腫瘍とともに、肝細胞障害及び前がん病変の増加が認められた。

マウスにおいても、ラットにおいても肝臓への影響は高い用量(1-3%混餌投与)でみられた知見である。

今回報告された混餌投与によるラット肝イニシエーション試験では、高用量2%において弱いイニシエーション作用を示唆する結果が認められたが、試験デザイン等の問題も指摘され、コウジ酸の肝イニシエーション作用を明確に証明するものではないと考えられる。

また、今回報告されたマウス中期2段階発がん試験で肝イニシエーション活性は認められず、3%コウジ酸を含むクリームをマウス背中に塗布して行った皮膚2段階発がん試験では、イニシエーション活性もプロモーション活性も認められなかった。

– 経皮吸収等について –

コウジ酸を1%含むクリームを健常人の女性6名の顔面に1日500mg塗布したヒト経皮吸収試験では、血漿中濃度(定量限界1ng/mL)は塗布後3-6時間で最高値を示し、6名の被験者で最高血漿中濃度の平均値は1.54ng/mLであり、コウジ酸の皮膚から体内 1.54 ng/mL (血中)への吸収はほとんどないものと考えられる。

また、ヒトにおける10年以上の使用経験から影響はないものと考えられ、これまで健康被害の報告もない。

このような検証結果が明らかになっており[13b]、3%以下濃度コウジ酸において発がん性リスクは極めて小さいと考えられ、またコウジ酸が生体にとって問題になるような遺伝毒性を示す可能性は少ないと考えられます。

さらに1%濃度コウジ酸の皮膚から体内への吸収はほとんどないと考えられ、これまでに健康被害の報告もないことから、化粧品および医薬部外品配合量および通常使用下において安全性に懸念はないものと考えられ、現在ではコウジ酸の製造および販売は再開され、コウジ酸配合製品も従来通り販売されています。

4. 参考文献

  1. 日本化粧品工業連合会(2013)「コウジ酸」日本化粧品成分表示名称事典 第3版,391.
  2. abc三嶋 豊, 他(1994)「コウジ酸のメラニン生成抑制作用と各種色素沈着症に対する治療効果」皮膚(36)(2),134-150. DOI:10.11340/skinresearch1959.36.134.
  3. Scientific Committee on Consumer Safety(2021)「OPINION on Kojic acid」SCCS/1637/21.
  4. ab有機合成化学協会(1985)「コウジ酸」有機化合物辞典,309.
  5. 杉田 浩一, 他(2017)「こうじ」新版 日本食品大事典,264-265.
  6. abcde朝田 康夫(2002)「メラニンができるメカニズム」美容皮膚科学事典,170-175.
  7. 日光ケミカルズ株式会社(2016)「美白剤」パーソナルケアハンドブックⅠ,534-550.
  8. abc田中 浩(2019)「美白製品とその作用」日本香粧品学会誌(43)(1),39-43. DOI:10.11469/koshohin.43.39.
  9. Y. Mishima, et al(1988)「Induction of melanogenesis suppression: cellular pharmacology and mode of differential action.」Pigment Cell Research(1)(6),367-374. DOI:10.1111/j.1600-0749.1988.tb00136.x.
  10. ab星野 拓, 他(1998)「メラニン生成に対するコウジ酸及び油溶性甘草エキスの併用効果」日本化粧品技術者会誌(32)(2),153-159. DOI:10.5107/sccj.32.153.
  11. 柴原 茂樹・安元 研一(1995)「チロシナーゼファミリー遺伝子のクローニングと転写調節」Fragrance Journal 臨時増刊号(14),31-37.
  12. abcC.L. Burnett, et al(2010)「Final Report of the Safety Assessment of Kojic Acid as Used in Cosmetics」International Journal of Toxicology(29)(6_suppl),244S-273S. DOI:10.1177/1091581810385956.
  13. ab厚生労働省(2005)「コウジ酸を含有する医薬部外品について」平成17年度第2回薬事・食品衛生審議会.

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