リノール酸の基本情報・配合目的・安全性
| 化粧品表示名 | リノール酸 |
|---|---|
| 医薬部外品表示名 | リノール酸、リノール酸S |
| 愛称 | リノレックS |
| INCI名 | Linoleic Acid |
| 配合目的 | エモリエント、加脂肪、美白 など |
医薬部外品表示名「リノール酸S」は、サンスターの申請によって2001年に医薬部外品美白有効成分として厚生労働省に承認された、一般に「リノレックS」とよばれる成分です。
エモリエントや加脂肪など一般に油剤として配合されるリノール酸と区別するために、医薬部外品表示名「リノール酸S」についてはここでは「リノール酸S」と記載します。
1. 基本情報
1.1. 定義
以下の化学式で表される(∗1)、炭素数と二重結合の数が18：2で構成された不飽和脂肪酸（高級脂肪酸）です[1a]。
∗1 化粧品成分としては、以下の2種類の構造式がリノール酸として表示されますが、一般にリノール酸と認識されているのは、9位と12位に二重結合をもつ下の構造式であり、ここでは下の構造式に基づいて情報をまとめています。
1.2. 物性
リノール酸の物性は、
| 融点(℃) | 沸点(℃) | 溶解性 |
|---|---|---|
| -5 | 229-230(16mmHg) | 水に不溶、有機溶媒に可溶 |
1.3. 分布
リノール酸は、自然界においてグリセリド(∗2)として多くの植物油に存在しますが、とくにサフラワー油、ヒマワリ種子油、コーン油、ダイズ油、綿実油などに多く存在しています[2b][3b]。
∗2 「グリセリド（glyceride）」とは、グリセリンと脂肪酸とのエステル化合物の総称であり、とりわけグリセリンに3つの脂肪酸が結合した「トリグリセリド（triglyceride）」が多くを占めますが、ほかにもグリセリンに1つの脂肪酸が結合した「モノグリセリド（monoglyceride）」やグリセリンに2つの脂肪酸が結合した「ジグリセリド（diglyceride）」もわずかながら存在します。グリセリンに結合する脂肪酸には多くの種類があり、油脂の種類によって脂肪酸の種類や割合が異なります。
また、陸産動物脂肪中にも2-4%含有されています[3c]。
1.4. 皮膚におけるリノール酸の役割
1.4.1. アシルセラミド構成成分としてバリア機能の発現
アシルセラミド構成成分としてバリア機能の発現に関しては、まず前提知識として皮膚最外層である角質層の構造と役割について解説します。
以下の表皮最外層である角質層の構造をみてもらうとわかりやすいと思いますが、
水分を保持する働きもつ天然保湿因子を含む角質と角質の間を細胞間脂質で満たした、レンガとモルタルの関係と同様の構造になっており、この構造が保持されることによって外界からの物理的あるいは化学的影響から身体を守り、かつ体内の水分が体外へ過剰に蒸散していくのを防ぐとともに一定の水分を保持する役割を担っています[4][5]。
この角質層の構造において細胞間脂質は主に、
| 細胞間脂質構成成分 | 割合（%） |
|---|---|
| セラミド | 50 |
| 遊離脂肪酸 | 20 |
| コレステロール | 15 |
| コレステロールエステル | 10 |
| 糖脂質 | 5 |
このような脂質組成で構成されており[6]、またこれら細胞間脂質は以下の図をみるとわかりやすいと思いますが、
疎水層と親水層を繰り返すラメラ液晶構造を形成していることが大きな特徴であり、脂質が結合水(∗3)を挟み込むことで水分を保持し、角質細胞間に層状のラメラ液晶構造を形成することにより、皮膚内の過剰な水分蒸散の抑制および一定の水分保持、外的刺激から皮膚を防御するといったバリア機能を発揮すると考えられています。
∗3 結合水とは、たんぱく質分子や親液コロイド粒子などの成分物質と強く結合している水分であり、純粋な水であれば0℃で凍るところ、角層中の水のうち33%は-40℃まで冷却しても凍らないのは、角層内に存在する水のうち約⅓が結合水であることに由来しています[7]。
細胞間脂質の約50%を占めるセラミドには様々な種類がありますが、その中でもアシルセラミドは分子鎖の先にエステル化された脂肪酸をもつことから、他のセラミドよりも分子鎖がきわめて長いことが特徴的で、ラメラ液晶構造において他のセラミドやコレステロールからなる脂質の多重膜をつなぎ合わせる役目を果たしていると考えられています[8]。
健常な皮膚においては、アシルセラミドの分子鎖のエステル化された脂肪酸のおよそ74%がリノール酸であると報告されている一方で、皮膚障害がみられる動物の皮膚のアシルセラミドではリノール酸のほとんどがオレイン酸に置き換わっていたと報告されていることから、リノール酸の構造がラメラ液晶構造の維持とそれに基づくバリア機能の発現に貢献していることが示唆されています[9]。
1.4.2. メラニン形成の調節
メラニン形成の調節に関しては、表皮細胞膜にはリノール酸とパルミチン酸が豊富に存在し、リノール酸がメラニン合成やチロシナーゼ活性を減少させる機能を、パルミチン酸がこれらを増加させる機能をそれぞれ有しており、これらがメラニン形成を調節する役割を担っていることが報告されています[10]。
2. 化粧品および医薬部外品としての配合目的
- エモリエント効果
- 加脂肪
- チロシナーゼ分解促進による美白作用 [リポソーム化した場合]
主にこれらの目的で、スキンケア製品、ボディケア製品、メイクアップ製品、化粧下地製品、マスク製品、クレンジング製品、洗顔料など様々な製品に使用されています。
以下は、化粧品および医薬部外品（薬用化粧品）として配合される目的に対する根拠です。
2.1. エモリエント効果
エモリエント効果に関しては、リノール酸は皮膚親和性が高く、閉塞性により皮膚の水分蒸発を抑え、その結果として皮膚に柔軟性や滑らかさを付与するエモリエント性を有していることから[11][12][13]、各種クリーム、乳液、メイクアップ製品、ヘアケア製品などに使用されています。
ただし、化学的に二重結合を2つもつ多価不飽和脂肪酸であり、自動酸化に対する安定性が低いため、トコフェロールに代表される酸化防止剤と一緒に使用されます。
2.2. 加脂肪
加脂肪に関しては、リノール酸は洗浄製品に加えることで泡をきめ細かくし、かつ過渡の脱脂を抑制することから、皮膚・毛髪の保護を兼ねた泡質改善目的で主に洗顔料、シャンプー製品、洗顔石鹸などに使用されています[1b][14][15]。
2.3. チロシナーゼ分解促進による美白作用 [リポソーム化した場合]
チロシナーゼ分解促進による美白作用に関しては、まず前提知識としてメラニン色素生合成のメカニズム、チロシナーゼおよびリポソームについて解説します。
以下のメラニン生合成のメカニズム図をみてもらうとわかりやすいと思うのですが、
皮膚が紫外線に曝露されると、細胞や組織内では様々な活性酸素が発生するとともに、様々なメラノサイト活性化因子（情報伝達物質）がケラチノサイトから分泌され、これらが直接またはメラノサイト側で発現するメラノサイト活性化因子受容体を介して、メラノサイトの増殖やメラノサイトでのメラニン生合成を促進させることが知られています[16a][17][18a]。
また、メラノサイト内でのメラニン生合成は、メラニンを貯蔵する細胞小器官であるメラノソームで行われ、生合成経路としてはアミノ酸の一種かつ出発物質であるチロシンに、細胞で高次構造を形成し輸送されたチロシナーゼが働きかけることでドーパに変換され、さらにドーパにも働きかけることでドーパキノンへと変換されます[16b][18b][19]。
ドーパキノンは、システイン存在下の経路では黄色-赤色のフェオメラニン（pheomelanin）へ、それ以外はチロシナーゼ関連タンパク質2（tyrosinaserelated protein-2：TRP-2）やチロシナーゼ関連タンパク質1（tyrosinaserelated protein-1：TRP-1）の働きかけにより茶褐色-黒色のユウメラニン（eumelanin）へと変換（酸化・重合）されることが明らかにされています[16c][18c]。
そして、毎日生成されるメラニン色素は、メラノソーム内で増えていき、一定量に達すると樹枝状に伸びているデンドライト（メラノサイトの突起）を通して、周辺の表皮細胞に送り込まれ、ターンオーバーとともに皮膚表面に押し上げられ、最終的には角片とともに垢となって落屑（排泄）されるというサイクルを繰り返します[16d]。
正常な皮膚においてはメラニンの排泄と生成のバランスが保持される一方で、紫外線の曝露、加齢、ホルモンバランスの乱れ、皮膚の炎症などによりメラニン色素の生成と排泄の代謝サイクルが崩れると、その結果としてメラニン色素が過剰に表皮内に蓄積されてしまい、色素沈着が起こることが知られています[16e]。
一方で、なんらかの原因で正常に高次構造が形成されなかったチロシナーゼタンパク質は、ユビキチンタンパク質に修飾され、プロテアソーム系で分解されるため、結果としてメラニン生成に関与するチロシナーゼ量を減少させることが知られています[20]。
このような背景から、チロシナーゼの分解を促進することは色素沈着の抑制において重要なアプローチのひとつであると考えられています。
1999年にサンスター中央研究所によって報告されたリノール酸S（リノレックS）のメラニン産生抑制への影響検証によると、
– in vitro : メラニン生成抑制作用機序解明試験 –
培養B16メラノーマ細胞をリノール酸（25μM）で処理し、72時間後に470nmの吸光度を求めることでメラニン量を、L-ドーパからドーパキノンへの酸化における475nmの吸光度を求めることでチロシナーゼ活性を、それぞれ測定し、相対値を算出したところ、以下のグラフのように、
リノール酸は、メラニン生成を無添加の32%まで、チロシナーゼ活性を無添加の28%まで抑制することが確認された。
ただし、チロシナーゼmRNA量はリノール酸処理によりほとんど変化していないのに対してチロシナーゼ量はリノール酸処理により経時的に減少し、72時間後に無添加の30%まで低下した。
このことから、リノール酸はチロシナーゼの働きを直接には阻害しないことがわかった。
– in vitro : チロシナーゼタンパク質免疫沈降試験 –
メチオニンとシステインを除いたB16メラノーマ細胞にリノール酸（25μM）および標識として35S-メチオニンを添加し、30分の培養後に4時間標識した場合と、さらに35S-メチオニンを除いた通常培地で4時間培養した場合のチロシナーゼ量を、チロシナーゼの抗体で免疫沈降し電気泳動して定量した。
その結果、35S-メチオニンで4時間標識した細胞とさらに35S-メチオニンを除いた通常培地で4時間培養した細胞では、標識されたチロシナーゼ量はそれぞれリノール酸無添加の場合の40%と10%に減少した。
このことから、リノール酸はチロシナーゼのタンパク分解を促進することが示唆された。
近年、培養メラノーマ細胞のチロシナーゼは数時間の間に生成と分解を繰り返し、そのバランスによってチロシナーゼ活性が調節されていることが明らかにされており、これらの報告と今回の試験結果を合わせて考えると、リノール酸はチロシナーゼの分解を促進してチロシナーゼ量を減少させ、メラニン生成を抑制していると考えられた。
このような検証結果が明らかにされており[21]、リノール酸S（リノレックS）にチロシナーゼ分解促進によるメラニン生成抑制作用が認められています。
次に、2001年にサンスターによって報告されたリノール酸S（リノレックS）の紫外線照射による色素沈着に対する有用性検証によると、
– ヒト使用試験：色素沈着抑制作用 –
12名の被検者の上腕内側部に紫外線を照射し、1箇所に0.1%リノール酸配合リポソーム製剤を、他方にリノール酸味配合製剤をそれぞれ1日2回4ヶ月塗布し、色差計で比較評価した。
その結果、0.1%リノール酸配合リポソーム製剤は、その有効性を認められた。
このような検証結果が明らかにされており[22]、リノール酸S（リノレックS）色素沈着抑制作用が認められています。
このチロシナーゼ分解促進による美白作用が認められたリノール酸は、リポソーム製剤として用いられている場合に効果を発揮すると考えられるため、リポソームおよびリポソームの前提知識に該当する細胞膜の構造について解説します。
細胞膜とは、細胞の内外を隔てる生体膜であり、以下の図をみてもらうとわかるように、
親水性のリン酸基（頭部）と疎水性の脂肪酸鎖（テール部分）をもつリン脂質が二層に連なった脂質二重層で構成されており、ほぼ全ての生物で細胞膜の基本構造として存在しています。
リン脂質のような両親媒性分子は、水溶液中に存在すると親水性のリン酸基は水溶液側に向かって動くため外側に位置し、また疎水性の脂肪酸鎖は水溶液から自ら離れて内側に向くように自然に自己集合して、以下の図のように、
脂質二分子膜を形成し、さらにリポソームとよばれる閉じた球状の閉鎖小胞を形成します。
このリポソーム形成現象は、1965年にBanghamによってはじめて報告され[23]、医療分野においては皮膚に浸透しない成分を脂質二重膜の親水性部分や脂肪酸鎖部分に充填・内包することで、安定性を保持したまま皮膚内へ浸透させるDDS（drug derivery system：薬物輸送技術）として医療技術に応用されており、現在では化粧品においてもその技術が応用されています[24][25]。
リノール酸Sの表皮深部までの浸透性に対する試験データはみあたりませんが、安定性を保持したまま効率よく表皮深部にリノール酸Sを浸透させることによって美白作用を発揮させていると推測されます。
3. 混合原料としての配合目的
リノール酸は混合原料が開発されており、リノール酸と以下の成分が併用されている場合は、混合原料として配合されている可能性が考えられます。
| 原料名 | ビタミンFオイルソルブル |
|---|---|
| 構成成分 | リノレン酸、オレイン酸、リノール酸、パルミチン酸、ステアリン酸、BHT |
| 特徴 | 皮脂の合成に必要不可欠なビタミンFとして知られる必須不飽和脂肪酸の脂溶性複合体 |
| 原料名 | ビタミン コンセントレイト オイルソルブル |
|---|---|
| 構成成分 | ミリスチン酸イソプロピル、リノール酸、パルミチン酸レチノール、ヒマワリ種子油、酢酸トコフェロール、オレイン酸、パルミチン酸、リノレン酸、ステアリン酸、BHT |
| 特徴 | 皮脂の合成に必要不可欠なビタミンFとして知られる必須不飽和脂肪酸の脂溶性複合体、ビタミンA誘導体、ビタミンE誘導体を含んだ油溶性マルチビタミン剤 |
4. 配合製品数および配合量範囲
実際の配合製品数および配合量に関しては、海外の2016-2019年の調査結果になりますが、以下のように報告されています(∗4)。
∗4 以下表におけるリーブオン製品は、付けっ放し製品（スキンケア製品やメイクアップ製品など）を指し、またリンスオフ製品は、洗い流し製品（シャンプー、ヘアコンディショナー、ボディソープ、洗顔料、クレンジングなど）を指します。
5. 安全性評価
- 外原規2021規格の基準を満たした成分が収載される医薬部外品原料規格2021に収載
- 2001年に医薬部外品有効成分に承認
- 40年以上の使用実績
- 皮膚刺激性：ほとんどなし（データなし）
- 眼刺激性：詳細不明
- 皮膚感作性（アレルギー性）：弱感作を引き起こす可能性あり。ただしヒトでの感作症例はみあたらない
このような結果となっており、化粧品配合量および通常使用下において、一般に安全性に問題のない成分であると考えられます。
複数の皮膚感作性試験で弱い皮膚感作性物質であると示されていますが、化粧品だけでなく食用植物油での使用実績も長い中でヒトでの感作症例がみあたらず、実際的には問題ないとも考えられるものの、現段階では試験結果と実際のヒト感作の相違が解決されておらず、さらなる試験データが必要とされています。
以下は、この結論にいたった根拠です。
5.1. 皮膚刺激性
医薬部外品原料規格2021に収載されており、40年以上の使用実績がある中で重大な皮膚刺激の報告がみあたらないため、化粧品配合量および通常使用下において、一般に皮膚刺激はほとんどないと考えられますが、詳細な安全性試験データがみあたらず、データ不足のため詳細は不明です。
5.2. 眼刺激性
試験結果や安全性データがみあたらないため、現時点ではデータ不足により詳細不明です。
5.3. 皮膚感作性（アレルギー性）
Cosmetic Ingredient Reviewの安全性データ[26]によると、
- [in vitro試験] 皮膚感作性試験代替法であるDPRA（Direct Peptide Reactivity Assay：ペプチド結合性試験）において、合成システインペプチドおよび合成リシンペプチドと99%リノール酸を混合・反応させ、ペプチドの減少率から皮膚感作性を判定（反応率の平均が6.38%以上で陽性）したところ、23.1%（中程度の反応）を示し、この試験物質は陽性と判定された（Yamashita et al,2015）
- [動物試験] LLNA:DAE（誘発相を含み、境界線陽性化学物質を識別する局所リンパ節試験）において、試験群マウスの右耳に5-50%リノール酸を含むアセトン:オリーブ油混合液を1,2および3日目に塗布し、10日目に両耳に塗布、またコントロール群には10日目のみ左耳に99%リノール酸溶液の10%濃度を塗布した。どちらも12日目にリンパ節を摘出し、リンパ節重量を測定したところ、この試験物質は弱感作物質と結論付けられた（K. Yamashita et al,2015）
このように記載されており、試験データをみるかぎり、共通して弱-中程度の皮膚感作反応が報告されているため、皮膚感作を引き起こす可能性があると考えられます。
ただし、一方でリノール酸は化粧品として40年以上にわたって数多くの製品に用いられてきただけでなく、食用植物油の構成成分として摂取されてきた中で、ヒトにおける皮膚感作症例報告が各種データベース（PubMed、TOXLINE、STN）にみあたらない事実があります[27]。
試験データが皮膚感作を示している一方で、長年にわたって数多くの製品に用いられてきた中でヒトにおける皮膚感作症例の報告がないことが、皮膚感作リスクがないことを示しているかどうかは結論づけることができないため、さらなる試験データが必要です。
6. 参考文献
- ⌃ab日本化粧品工業連合会（2013）「リノール酸」日本化粧品成分表示名称事典 第3版,1075.
- ⌃ab大木 道則, 他（1989）「リノール酸」化学大辞典,2473.
- ⌃abc有機合成化学協会（1985）「リノール酸」有機化合物辞典,1082.
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- ⌃W.F. Bergfeld, et al（2019）「Safety Assessment of Fatty Acids & Fatty Acid Salts as Used in Cosmetics(∗5)」, 2022年1月27日アクセス.
∗5 PCPCのアカウントをもっていない場合はCIRをクリックし、表示されたページ中のアルファベットをどれかひとつクリックすれば、あとはアカウントなしでも上記レポートをクリックしてダウンロードが可能になります。 - ⌃R. Kreiling, et al（2008）「Comparison of the skin sensitizing potential of unsaturated compounds as assessed by the murine local lymph node assay (LLNA) and the guinea pig maximization test (GPMT)」Food and Chemical Toxicology(46)(6),1896-1904. DOI:10.1016/j.fct.2008.01.019.
