化粧品配合成分「パルミチン酸レチノール」の総合レポート

1. 基本情報

1.1. 定義

以下の化学式で表されるレチノールのヒドロキシ基（-OH）にパルミチン酸のカルボキシ基（-COOH）を脱水縮合(∗1)したエステル（ビタミンA誘導体）です[1]。

∗1 脱水縮合とは、分子と分子から水（H₂O）が離脱することにより分子と分子が結合する反応のことをいいます。脂肪酸とレチノールのエステルにおいては、脂肪酸（R-COOH）のカルボキシ基（-COOH）の「OH」とレチノールのヒドロキシ基（-OH）の「H」が分離し、これらが結合して水分子（H₂O）として離脱する一方で、残ったカルボキシ基の「CO」とヒドロキシ基の「O」が結合してエステル結合（-COO-）が形成されます。

1.2. 物性・性状

パルミチン酸レチノールの物性・性状は(∗2)、

∗2 融点とは固体が液体になりはじめる温度のことです。

このように報告されています[2a][3]。

1.3. ビタミンA誘導体としての特徴

レチノール（ビタミンA）は、皮膚において抗シワ作用やターンオーバー促進作用など優れた機能を発揮することが知られているものの、光、空気、酸化、酸などに非常に不安定であるとともに皮膚刺激を誘発することから、一般にカプセル化レチノールとして用いられるほか、エステル化することにより安定性を高め、皮膚刺激性を低減させたビタミンA誘導体の形で用いられることが知られています[4][5]。

パルミチン酸レチノールは、レチノールのヒドロキシ基（-OH）をパルミチン酸でエステル化することにより安定性を高めたビタミンA誘導体であり、皮膚に浸透すると表皮に存在するエスラーゼによってレチノールに変換され、皮膚内でレチノールを経てレチノイン酸として効果を発揮することを特徴としていることから、「安定型ビタミンA誘導体」とよばれています[6a][7]。

1.4. 化粧品以外の主な用途

パルミチン酸レチノールの化粧品以外の主な用途としては、

これらの用途が報告されています。

2. 化粧品としての配合目的

以下は、化粧品として配合される目的に対する根拠です。

2.1. 表皮角化細胞増殖促進による細胞賦活作用

表皮角化細胞増殖促進による細胞賦活作用に関しては、まず前提知識としてターンオーバーの仕組みについて解説します。

皮膚は大きく最外層の表皮と表皮を支える真皮に分かれており、ターンオーバーについては以下の表皮の構造図をみてもらうとわかりやすいと思いますが、

ターンオーバー（turnover）とは、血液やリンパなどから栄養素や調節因子などの制御を受けながら、表皮最下層である基底層で生成された角化細胞（表皮細胞：ケラチノサイト）がその次につくられた、より新しい角化細胞によって皮膚表面に向かって押し上げられるとともに分化していき、最後はケラチンから成る角質細胞となり、角質層にとどまった後に角片(∗3)として剥がれ落ちる表皮の新陳代謝のことをいい、正常なターンオーバーによって皮膚の新鮮さおよび健常性が保持されています[10][11]。

∗3 角片とは、体表部分でいえば垢、頭皮でいえばフケを指します。

一方で、加齢にともない基底細胞の分裂能が低下することが明らかにされていることから[12]、表皮細胞の分裂・増殖・分化を促進し健常なターンオーバー機能を保持することは、健常な皮膚の維持において重要であると考えられています。

1999年にブラジルのサンパウロ大学リベイラオプレト薬学部および歯学部によって報告されたパルミチン酸レチノールの表皮に対する影響検証によると、

このような検証結果が明らかにされており[13]、パルミチン酸レチノールに表皮角化細胞増殖促進作用が認められています。

次に、2018年にパキスタンのセントラルパンジャーブ大学薬学部およびイスラミアバハワルプール大学薬学部によって報告されたヒト皮膚ターンオーバーに対するパルミチン酸レチノールの有用性検証によると、

このような検証結果が明らかにされており[14a]、パルミチン酸レチノールに肌荒れ改善作用が認められています。

パルミチン酸レチノールは、皮膚表面の粗さをなめらかにし、鱗屑を減少させるといった肌荒れ改善効果が認められており、また表皮においては表皮細胞の増殖によってターンオーバーを促進する作用が認められていることから、この肌荒れ改善効果は、表皮細胞の増殖によるターンオーバー促進作用によるものであると考えられます。

2.2. 抗シワ作用

抗シワ作用に関しては、2018年にパキスタンのセントラルパンジャーブ大学薬学部およびイスラミアバハワルプール大学薬学部によって報告されたヒト皮膚シワに対するパルミチン酸レチノールの有用性検証によると、

このような検証結果が明らかにされており[14b]、パルミチン酸レチノールに抗シワ作用が認められています。

パルミチン酸レチノールの抗シワ作用のメカニズムは明確にはなっていませんが、皮膚内でレチノールを経てレチノイン酸として効果を発揮することから、レチノールと同様に表皮細胞の増殖促進（ターンオーバー促進）および真皮の細胞外マトリックス成分産生促進作用の複合的なメカニズムによるものである可能性が考えられます（現時点では明確でないので、試験データなどがみつかりしだい追補・再編集します）。

2.3. 配合目的についての補足

パルミチン酸レチノールは、以下の紫外線吸収スペクトル図をみてもらうとわかるように、

UVA領域である325nmに吸収極大を示すUVA吸収能を有しており、またUVB領域においても優れた吸収能を示すことが知られています[15a]。

また、実際の紫外線吸収能について濃度2%パルミチン酸レチノールとSPF20(∗7)の日焼け止め製品を被検者に塗布したあとに最小紅斑線量の4倍（4MED）のUVBを照射し、24時間後にUVBによる紅斑の強度を評価したところ、どちらも紅斑を強く抑制したことから[15b]、濃度2%パルミチン酸レチノールはSPF20と同等のUVB吸収能を有していると考えられます。

∗7 SPFとは、紫外線による紅斑（一過性に皮膚が赤くなる現象）をどの程度防止できるかを示す目安の数値であり、紫外線による紅斑はUVBにより生じることからUVBの紫外線防御能を表す数値ともいえます。

このような背景から、アメリカなどでは日焼け止め製品の多くにパルミチン酸レチノールが配合されていますが[16]、日本においては医薬部外品に対する配合上限が25万IU（約0.04%）に定められており、配合範囲内の濃度で有意に紫外線吸収能が発揮されるのかどうか不明であることから、現時点では紫外線吸収作用については保留とし、試験データがみつかりしだい再編集します。

3. 混合原料としての配合目的

パルミチン酸レチノールは混合原料が開発されており、パルミチン酸レチノールと以下の成分が併用されている場合は、混合原料として配合されている可能性が考えられます。

4. 配合製品数および配合量範囲

パルミチン酸レチノールは、医薬部外品（薬用化粧品）への配合において配合上限があり、配合範囲は以下になります。

∗8 IU（International Unit：国際単位）とは、医薬品分野で用いられる国際的に決められた単位のことであり、医薬品ではビタミン、ホルモン、抗生物質、酵素、抗体など生理作用をもち、医療に用いられる物質の力価を国際的に規定したものです[17]。250,000IUは重量換算で約0.04%に相当します[18]。

実際の化粧品における配合製品数および配合量に関しては、海外の1981年および2013年の調査結果になりますが、以下のように報告されています(∗9)。

∗9 以下表におけるリーブオン製品は、付けっ放し製品（スキンケア製品やメイクアップ製品など）を指し、またリンスオフ製品は、洗い流し製品（シャンプー、ヘアコンディショナー、ボディソープ、洗顔料、クレンジングなど）を指します。

5. 安全性評価

以下は、この結論にいたった根拠です。

5.1. 皮膚刺激性および皮膚感作性（アレルギー性）

Cosmetic Ingredient Reviewの安全性データ[2b]によると、

このように記載されており、試験データをみるかぎり共通して皮膚感作なしと報告されているため、一般に皮膚感作性はほとんどないと考えられます。

皮膚刺激性については、ごくまれに明確な皮膚刺激反応や軽度の累積皮膚刺激反応が報告されていることから、一般に非刺激-軽度の皮膚刺激反応を引き起こす可能性があると考えられます。

5.2. 眼刺激性

Cosmetic Ingredient Reviewの安全性データ[2c]によると、

このように記載されており、試験データをみるかぎり共通してわずかな眼刺激が報告されているため、一般に眼刺激性は非刺激-わずかな眼刺激を引き起こす可能性があると考えられます。

5.3. 発がん性

2012年(∗10)にFDAの国家毒性プログラム（National Toxicology Program：NTP）によって報告されたパルミチン酸レチノールの光発がん性への影響検証によると、

∗10 正式なレビューが公開されたのは2012年ですが、予備データは2010年に公開されています。

このような検証結果が明らかにされており[19]、この試験データではパルミチン酸レチノールとUVの組み合わせによる光発がん性を決定的に実証できたわけではないものの、光発がん性に対する問題を提起するに至りました。

この問題提起に対して翌年（2011年）に米国のメモリアルスローンケタリングがんセンターによって報告されたパルミチン酸レチノールの光発がん性に対するレビューによると、

このような分析結果が明らかにされており[20]、現時点ではin vitroや動物研究から得られた証拠のみで、パルミチン酸レチノールがヒトにおいて光発がん性リスクの増加をもたらすことを示すことができず、また臨床的に局所用途で何十年も使用されていることから、安全に使用できるという考えが支持されています。

このような経緯があり、また年々パルミチン酸レチノール配合製品数が増加していることからも、現時点では光発がん性はほとんどないと考えられますが、NTPが改めて試験データなどを公開した場合は改めて評価する必要があります。

5.4. 安全性についての補足

2013年12月12日に、パルミチン酸レチノール配合化粧品を使用した顧客から腫れ、発疹、かぶれなど肌トラブルが起きたとの問い合わせが相次いだことで、パルミチン酸レチノール配合化粧品の販売が終了したという事実が以下のように公表されました[21]。

調査によると、この製品はパルミチン酸レチノールを部外品基準（17-25万IU）(∗11)で高濃度に配合しており、販売開始の2012年7月-2013年12月の期間で配合化粧品の使用者数約85,000名のうち肌トラブルの問い合わせは発売直後から寄せられ、合計で273名（0.3%）が医療機関で受診している。

∗11 25万IUは重量換算で約0.04%。

これを多いと捉えるかは各販売メーカーにより判断が分かれるが、顧客数の増加に応じてトラブルも急増したため、今回は販売終了および返品・返金の対応となった。

ただし、パルミチン酸レチノール自体は医薬部外品として承認されている成分であり、また高濃度配合とはいえ医薬部外品基準範囲内であり、今回のケースでは、高濃度で配合し、さらに肌への浸透性を高める乳化技術を使っていたことが肌トラブル増加の原因となった可能性が考えられる。

厚生労働省では「他の製品でも広く起こっているという症例報告は受けておらず、全体の発生率は多くない。新規成分でもなく、製品の特性や品質、使い方、濃度の問題かどうかはっきりした上で部外品基準の変更は検討する」としている。

通販新聞（2013年12月12日）より引用・一部改変

他のパルミチン酸レチノール配合製品ではこのような報告がないことから、この製品固有の症例と考えられますが、パルミチン酸レチノールにおいて「高濃度配合」「浸透技術」などをプロモーションする製品を使用する際は、事前にパッチテストをして皮膚反応の確認を行うなど注意が必要であると考えられます。

6. 参考文献

1. ⌃日本化粧品工業連合会（2013）「パルミチン酸レチノール」日本化粧品成分表示名称事典 第3版,777.
2. ⌃abcR.L. Elder（1987）「Final Report on the Safety Assessment of Retinyl Palmitate and Retinol」Journal of the American College of Toxicology(6)(3),279-320. DOI:10.3109/10915818709098562.
3. ⌃BASF SE（2020）「Vitamin A-Palmitate 1.7 Mio IU/G stabilized with Tocopherol」Technical Information Human Nutrition.
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20. ⌃M.E. Burnett・S.Q. Wang（2011）「Current sunscreen controversies: a critical review」Photodermatology, Photoimmunology & Photomedicine(27)(2),58-67. DOI:10.1111/j.1600-0781.2011.00557.x.
21. ⌃“週刊通販新聞”（2013）「第一三共ヘルスケア　通販化粧品で肌トラブル、販売終了も「通販撤退ない」」, 2018年3月31日アクセス.