トコフェリルリン酸Naとは…成分効果と毒性を解説
・トコフェリルリン酸Na
[医薬部外品表示名称]
・dl-α-トコフェリルリン酸ナトリウム
[慣用名]
・VEP、TPNa
2004年に医薬部外品肌荒れ防止有効成分として承認された、化学構造的にdl-α-トコフェロールの6位の水酸基にリン酸基を導入しナトリウム塩として生成される両親媒性のビタミンE誘導体(∗1)です。
∗1 両親媒性とは、親水性と親油性の両方を有していることであり、トコフェリルリン酸Naの場合は油溶性のトコフェロールに水溶性のリン酸基を導入することで親油性と親水性の両方の特徴を有しています。
トコフェロールは化学的に不安定で酸化しやすい性質のため、その性質を利用して製品自体の酸化防止剤として汎用されていますが、リン酸基を導入することで安定化し、空気中で酸化を受けないため、トコフェリルリン酸Naのまま皮膚に供給することができます。
またトコフェロールは油溶性（脂溶性）であり、化粧水などの水性製品への配合は難しかったのですが、トコフェリルリン酸Naは水溶性の性質を有した両親媒性であるため、水性製品への配合が可能となっています。
トコフェリルリン酸Naの作用は、
- トコフェロール自体の作用
- トコフェリルリン酸Na自体の作用
があり、これらはトコフェリルリン酸Na表皮に浸透する際に、表皮に存在する酵素であるフォスファターゼによって一部が脱リン酸化してトコフェロールに変換され、それ以外はトコフェリルリン酸Na自体として作用するというメカニズムになっています（文献2:2006）。
化粧品に配合される場合は、
- 紫外線照射における過酸化脂質生成抑制による細胞保護・抗酸化作用
- 一酸化窒素（NO）、ヒドロキシラジカルおよびペルオキシナイトライト生成抑制による抗酸化作用
- 紫外線照射におけるクローディン-1減少抑制によるバリア機能改善作用
- アクネ菌の膜破壊による抗菌作用
これらの目的で、スキンケア化粧品、日焼け止め製品、シート&マスク製品などに使用されています。
紫外線照射における過酸化脂質生成抑制による細胞保護・抗酸化作用
紫外線照射における過酸化脂質生成抑制による細胞保護・抗酸化作用に関しては、まず前提知識として過酸化脂質について解説します。
以下の細胞膜の構造図をみてもらうとわかりやすいと思うのですが、
皮脂や細胞間脂質、細胞膜を構成しているリン脂質などの酸化が進んだ脂質のことで、皮膚に過酸化脂質が増えると様々な物質の変性・損傷が起こり、肌はくすみ、ハリはなくなり、色素沈着は濃くなり、老化が促進されます（文献3:2002）。
皮膚において過酸化脂質が生成される主な原因のひとつが紫外線であり、紫外線により発生した活性酸素のひとつである一重項酸素が脂質と結合することで過酸化脂質の生成が促進されます（文献3:2002）。
このような背景から、紫外線照射をうけた場合に過酸化脂質を抑制することが重要であると考えられます。
トコフェリルリン酸Naは、すでに解説したように一部はトコフェロールに分解されることが明らかにされており、トコフェロールおよびトコフェリルリン酸Na自体の両方で、過酸化脂質生成抑制による細胞保護・抗酸化作用が認められています（文献2:2006）。
一酸化窒素（NO）、ヒドロキシラジカルおよびペルオキシナイトライト生成抑制による抗酸化作用
一酸化窒素（NO）、ヒドロキシラジカルおよびペルオキシナイトライト生成抑制による抗酸化作用に関しては、まず前提知識として生体内における活性酸素の構造と一酸化窒素（NO）、ヒドロキシラジカルおよびペルオキシナイトライトについて解説します。
生体内における活性酸素は以下のように、
酸素（O₂） → スーパーオキシド（O₂⁻） → 過酸化水素（H₂O₂） → ヒドロキシラジカル（・OH）
最初に酸素と反応（電子を取り込む）して、まず活性酸素のスーパーオキシドを発生させ、発生したスーパーオキシドは活性酸素分解酵素であるSOD（スーパーオキシドディスムターゼ）によって水に分解されますが、その過程で活性酸素である過酸化水素が発生します。
発生した過酸化水素は、過酸化水素分解酵素であるカタラーゼによって、また抗酸化物質であるグルタチオンを用いてグルタチオンペルオキシターゼによって水に分解されますが、それでも処理できない場合はヒドロキシラジカルを発生させます。
生体にはヒドロキシラジカルを分解する酵素がないため、ヒドロキシラジカルを発生させる前に活性酸素を分解するのが重要ですが、ヒドロキシラジカルが発生した場合にはヒドロキシラジカルを消去する抗酸化成分の経口摂取または外用が重要であると考えられます。
次に一酸化窒素は、反応性の高い活性酸素・フリーラジカルのひとつで、生体内においても産生されており、低濃度の場合は一酸化窒素受容体である可溶性グアニル酸シクラーゼに結合することにより、血管拡張、殺菌、神経伝達などの生理作用を発揮します（文献6:-;文献7:1997）。
ただし、持続的な紫外線照射により発生が増え続けると、メラニン生合成を促進するチロシナーゼの活性を促進することが明らかになっています（文献8:1999）。
紫外線照射によって生体の活性酸素種および一酸化窒素の発生が増加しますが、スーパーオキシドと一酸化窒素との反応により生じるのがペルオキシナイトライトです（文献9:2015）。
ペルオキシナイトライトは、ヒドロキシラジカルと並んで最も酸化反応性の高いラジカル分子種であり、DNA損傷や新たな炎症反応を形成することが示唆されています（文献10:1996）。
このような背景から、紫外線照射における一酸化窒素、ヒドロキシラジカルおよびペルオキシナイトライトの生成を抑制することは皮膚の健常性を維持するために重要であると考えられます。
2006年にメナード化粧品によって報告されたトコフェリルリン酸Naの活性酸素に対する影響検証によると、
そこで、トコフェリルリン酸Naの活性酸素消去作用を明らかにするため、UVB照射によって細胞内に発生した活性酸素種および一酸化窒素を蛍光画像として捉え、生成量を測定したところ、以下のグラフのように、
紫外線によって活性酸素種の生成量は直線的に増加したが、トコフェリルリン酸Naはヒドロキシラジカルあるいはペルオキシナイトライトおよび一酸化窒素の生成を抑制することがわかった。
このような検証結果が明らかにされており（文献2:2006）、トコフェリルリン酸Naに紫外線照射における過酸化脂質生成抑制による細胞保護・抗酸化作用が認められています。
紫外線照射におけるクローディン-1減少抑制によるバリア機能改善作用
紫外線照射におけるクローディン-1減少抑制によるバリア機能改善作用に関しては、まず前提知識としてタイトジャンクションおよびクローディン-1について解説しておきます。
以下の肌図をみてもらうとわかりやすいと思うのですが、
タイトジャンクションとは、表皮の顆粒層に存在し、クローディン-1、オクルーディンおよびこれらの分子と直接結合する裏打ちタンパク質が構成成分となって細胞同士を結びつける細胞間接着装置のことです（文献4:2002）。
細胞間を通り抜ける物質の調節に関与し、肌内部の水分が過剰に蒸散するのを抑制したり、細菌などの異物が体内に侵入するのを防ぎ、肌のバリア機能の役割をしています。
しかし、タイトジャンクションを構成するクローディン-1やオクルーディンは紫外線照射によって発現が低下し、連鎖的にタイトジャンクションの構造破壊が起こり、とくにクローディンの発現が低下することで、表皮バリア機能の低下を引き起こすことが明らかになっています（文献5:2002）。
バリア機能の低下は、水分蒸散量を増加させ、外的刺激による刺激感受性が高くなり、炎症が起こりやすくなります。
このような背景から、紫外線照射においてクローディン-1の減少を抑制することは、バリア機能の維持および抗炎症という点で重要であると考えられます。
2006年にメナード化粧品によって報告されたトコフェリルリン酸Naのバリア機能に対する影響検証によると、
UVB照射によってクローディン-1の発現は低下するが、トコフェリルリン酸Naの添加によってクローディン-1の発現が抑制されることがわかった。
この結果から、トコフェリルリン酸NaはUVB照射によるバリア機能低下を回復させ、肌荒れに対して防止作用を示す可能性が示唆された。
また、健常な皮膚を有する男性11人の前腕内側部に、ドデシル硫酸ナトリウム（SDS）を単独またはトコフェリルリン酸Naと混合したものを24時間閉塞パッチ適用し、除去後のTEWL（経表皮水分蒸散量）を比較した。
その結果、肌荒れが引き起こされたことによるTEWLの上昇はトコフェリルリン酸Naによって抑制され、肌荒れ防止作用が認められた。
このような検証結果が明らかにされており（文献2:2006）、トコフェリルリン酸Naに紫外線照射におけるクローディン-1減少抑制によるバリア機能改善作用が認められています。
アクネ菌の膜破壊による抗菌作用
アクネ菌の膜破壊による抗菌作用に関しては、まず前提知識として皮膚常在菌におけるアクネ菌とニキビの関係を解説します。
一般に、健常なヒト皮膚上には皮膚常在菌と呼ばれる多種の微生物が常在して微生物叢を形成し、健康な状態においてはそれが病原性微生物の侵入を排除する生体バリアとしても機能しており、皮膚の恒常性を保つ一因となっています。
皮膚常在菌には、主に、
- アクネ菌（Propionibacterium acnes）
- 表皮ブドウ球菌（Staphylococcus epidermidis）
- 黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）
などが大半を占め、表皮ブドウ球菌と黄色ブドウ球菌は拮抗関係にあり、黄色ブドウ球菌に対して表皮ブドウ球菌の優位性を高めることが健康な皮膚をつくるための重要な要因のひとつであると考えられています（文献12:2001）。
これら常在菌は、皮膚上でバリア機能として働いている一方で、皮脂分泌が亢進(∗2)すると、
∗2 亢進（こうしん）とは、高い状態まで進むことをいいます。
- 皮脂分泌が亢進し、皮脂貯留が起こる
- アクネ菌や表皮ブドウ球菌が分泌するリパーゼが増加
- リパーゼの増加によって皮脂中のトリグリセリドがグリセリンと脂肪酸に分解
- 分解された遊離脂肪酸は毛嚢壁に対して毛穴を詰まらせるまたはニキビを形成する
- 同様にアクネ菌が分泌する好中球走化因子が好中球を脂腺性毛包に引き寄せ、炎症を増強させる
これらのメカニズムによって炎症を引き起こすとともにニキビを発症することが明らかになっています（文献12:2001;文献13:2001）。
このような背景からアクネ菌（Propionibacterium acnes）の過剰な生育を抑制することは抗炎症およびニキビ抑制の観点から重要であると考えられます。
2007年にメナード化粧品によって報告された各種ビタミンおよびその誘導体のMIC（Minimum Inhibitory Concentrations：最小発育阻止濃度）検証によると、
| ビタミン | ビタミンおよび誘導体の種類 | MIC（mM） |
|---|---|---|
| ビタミンB₂類 | リボフラビン | > 10 |
| リボフラビン5′-リン酸ナトリウム | > 10 | |
| ビタミンB₆類 | ピリドキシン | > 10 |
| ビタミンC類 | L-アスコルビン酸 | > 10 |
| L-アスコルビン酸2-リン酸エステル三ナトリウム | > 10 | |
| ビタミンE類 | DL-α-トコフェリルリン酸ナトリウム | 1 |
| DL-α-トコフェロール | > 10 | |
| DL-α-酢酸トコフェロール | > 10 | |
| DL-α-ニコチン酸トコフェロール | > 10 | |
| 対照物質 | メチルパラベン | 17 |
トコフェリルリン酸Naは、アクネ菌（Propionibacterium acnes JCM 6425）に対して高い抗菌性を示した。
その他のビタミンおよびその誘導体は、いずれもアクネ菌（Propionibacterium acnes JCM 6425）に対して抗菌性を示さなかった。
トコフェリルリン酸Na以外のビタミンE類が抗菌性を示さなかったことから、トコフェリルリン酸Naの抗菌性はビタミンEとしての効果ではないといえる。
また、リン酸エステルのナトリウム塩であるリボフラビン5′-リン酸ナトリウムおよびL-アスコルビン酸2-リン酸エステル三ナトリウムが抗菌性を示さなかったことから、リン酸エステルのナトリウム塩の効果でもないといえる。
つまり、トコフェリルリン酸Naのアクネ菌（Propionibacterium acnes JCM 6425）に対する抗菌性は、トコフェリルリン酸Naの構造によるものと考えられた。
さらに、他の皮膚常在菌に対するトコフェリルリン酸Naの抗菌性を検討したところ、以下の表のように、
| 菌分類 | 菌種（菌株） | MIC（mM） |
|---|---|---|
| グラム陽性桿菌 | アクネ菌（Propionibacterium acnes JCM 6425） | 1 |
| グラム陽性球菌 | 黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus ATCC 6538） | 40 |
| 表皮ブドウ球菌（Staphylococcus epidermidis NBRC 12993） | > 40 |
代表的な皮膚常在菌としては、アクネ菌の他にグラム陽性球菌である表皮ブドウ球菌および黄色ブドウ球菌が挙げられるが、トコフェリルリン酸Naはこれらの菌種に対して抗菌性を示さなかった。
つまり、トコフェリルリン酸Naを皮膚に適用した場合、皮膚常在菌のうち、グラム陽性桿菌であるアクネ菌に対して選択的な抗菌性を示すと考えられる。
ニキビの症状を有する10人の被検者に2%トコフェリルリン酸Na配合化粧水を半顔に、もう半顔は未配合化粧水を1ヶ月間1日2回使用してもらい、使用前、2週間後および4週間後のアクネ菌数を測定したところ、以下のグラフのように、
2%トコフェリルリン酸Na配合化粧水は、4週間使用することによってアクネ菌数を有意に減少した。
またそれにともなって炎症性ニキビの改善も確認できた。
このような検証結果が明らかにされており（文献11:2007）、トコフェリルリン酸Naにアクネ菌の膜破壊による抗菌作用が認められています。
トコフェリルリン酸Naのアクネ菌に対する抗菌メカニズムは、アクネ菌の菌膜破壊によるものであり、この菌膜破壊はトコフェリルリン酸Naの両親媒性によるものであると考えられています（文献11:2007）。
実際の配合製品数および配合量に関しては、海外の2013年の調査結果になりますが、以下のように報告されています。
以下表におけるリーブオン製品は、付けっ放し製品（スキンケア製品やメイクアップ製品など）を表しており、またリンスオフ製品というのは、洗い流し製品（シャンプー、ヘアコンディショナー、ボディソープ、洗顔料、クレンジングなど）を指します。
トコフェリルリン酸Naの安全性（刺激性・アレルギー）について
- 医薬部外品有効成分
- 10年以上の使用実績
- 皮膚刺激性：ほとんどなし
- 眼刺激性：ほとんどなし-軽度
- 皮膚感作性（アレルギー性）：ほとんどなし
- 光毒性・光感作性：ほとんどなし
このような結果となっており、化粧品配合量および通常使用下において、一般的に安全性に問題のない成分であると考えられます。
以下は、この結論にいたった根拠です。
皮膚刺激性および皮膚感作性（アレルギー性）について
メナード化粧品の安全性データ（文献1:2004）によると、
- [ヒト試験] 40人の被検者を対象とした閉塞パッチ試験において、トコフェリルリン酸Na●%溶液および申請製品の未希釈物は陽性反応は認められず、ヒト皮膚刺激性は弱いと判断された
- [動物試験] ウサギを用いた皮膚一次刺激性試験においてトコフェリルリン酸Na●%および●%濃度溶液を24時間閉塞パッチ適用したときの皮膚一次刺激スコアはいずれも0で無刺激性と評価され、皮膚一次刺激性は認められなかった
- [動物試験] ウサギを用いた累積皮膚刺激性試験においてトコフェリルリン酸Na●%溶液を2週間にわたって1日1回、週5回解放適用したところ●%濃度では0-1.0（無刺激~軽度の刺激）、●%では0.7-1.3（無刺激）、1.0-1.3（軽度の刺激）で、軽度の刺激性と判定され、累積皮膚刺激性は軽度であると判断された
- [動物試験] モルモットを用いた皮膚感作性試験（Adjuvant and Parch法 一次感作:●%24時間閉塞、二次感作●%48時間閉塞、惹起●%24時間閉塞）について、試験物質投与群2例で24時間後にごく軽度の紅斑が認められたが48時間後に消失し、平均評価点および陽性率は溶媒対照と有意差がないことから、皮膚感作剤ではないと判断された
と記載されています。
試験データをみるかぎり、共通して皮膚刺激および皮膚感作なしと結論づけられているため、皮膚刺激性や皮膚感作（アレルギー）はほとんどないと考えられます。
眼刺激性について
メナード化粧品の安全性データ（文献1:2004）によると、
- [動物試験] 眼刺激性試験（無洗眼）において、トコフェリルリン酸Na●%および●%溶液の眼刺激スコアは●%で3.3、●%で5.7でいずれも最小の刺激性と判定され、最小限の眼刺激性と判断された
と記載されています。
試験データをみるかぎり、最小限の眼刺激性と報告されているため、最小限の眼刺激が起こる可能性があると考えられます。
光毒性および光感作性について
メナード化粧品の安全性データ（文献1:2004）によると、
- [動物試験] モルモットを用いた光毒性試験においてトコフェリルリン酸Na●%溶液の光毒性は認められてなかった
- [動物試験] モルモットを用いた光感作性試験（Adjuvant-Strip法 感作:●%塗布、惹起●%塗布）について、トコフェリルリン酸Na●%溶液に光感作性は認められなかった
と記載されています。
試験データをみるかぎり、光毒性および光感作性の報告はないため、光毒性および光感作性はないと考えられます。
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トコフェリルリン酸Naは抗酸化成分、バリア改善成分、抗菌成分にカテゴライズされています。
成分一覧は以下からお読みください。
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文献一覧：
- 医薬品医療機器総合機構（2004）「メナード 薬用オキシコントローラー」審査報告書.
- 大森 敬之,中間 満雄（2006）「dl-α-トコフェリルリン酸ナトリウムの肌荒れ防止メカニズム」Fragrance Journal(34)(10),p30-34.
- 朝田 康夫（2002）「過酸化脂質の害は」美容皮膚科学事典,163-165.
- G Bazzoni, et al（2002）「Keratinocyte junctions and the epidermal barrier: how to make a skin-tight dress.」The Journal of Cell Biology(156)(6),947-949.
- M Furuse, et al（2002）「Claudin-based tight junctions are crucial for the mammalian epidermal barrier: a lesson from claudin-1-deficient mice.」The Journal of Cell Biology(156)(6),1099-1111.
- 當舍 武彦, 他（-）「生体内の一酸化窒素動態：NOの産生、授受、消去システムの構造機能解析」, <http://www.riken.jp/lab-www/spectroscopy/MolecularSystem/pdf/seitai_25.pdf> 2019年4月22日アクセス.
- Weller R, et al（1997）「Nitric oxide–a newly discovered chemical transmitter in human skin.」British Journal of Dermatology(137)(5),665-672.
- 横田 朋宏, 他（1999）「ラズベリー果実中に含まれる新規なメラノジェネシス抑制物質について」Fragrance Journal(27)(6),81-84.
- 日本光合成学会（2015）「ペルオキシナイトライト[peroxynitrite]」, <http://photosyn.jp/pwiki/index.php?ペルオキシナイトライト> 2019年4月22日アクセス.
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- 赤座 誠文（2007）「DL-α-トコフェリルリン酸ナトリウムはアクネの主要菌を制御する」Fragrance Journal(35)(5),25-29.
- 石坂 要, 他（2001）「健常人より分離した皮膚常在菌について」日本化粧品技術者会誌(35)(1),34-41.
- 檜垣 修一（2001）Monthly Book Derma(49),1-7.
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