グリチルリチン酸2Kの基本情報・配合目的・安全性

グリチルリチン酸2K

化粧品表示名 グリチルリチン酸2K
医薬部外品表示名 グリチルリチン酸ジカリウム、グリチルリチン酸二カリウム
部外品表示簡略名 グリチルリチン酸2K
INCI名 Dipotassium Glycyrrhizate
配合目的 抗炎症抗アレルギー刺激緩和 など

グリチルリチン酸二カリウムは、医薬部外品抗炎症有効成分として厚生労働省に承認された成分です。

医薬部外品有効成分としては「グリチルリチン酸二カリウム」、医薬部外品のその他の成分としては「グリチルリチン酸ジカリウム」とそれぞれ表示されます。

1. 基本情報

1.1. 定義

以下の化学式で表されるグリチルリチン酸の二カリウム塩です[1]

グリチルリチン酸2K

1.2. 物性・性状

グリチルリチン酸2Kの物性・性状は、

状態 固体または粉体
溶解性 水に易溶

このように報告されています[2]

グリチルリチン酸2Kは、水に溶けにくいグリチルリチン酸をカリウム塩の形にして水に溶けやすくしたものです[3]

1.3. 化粧品以外の主な用途

グリチルリチン酸2Kの化粧品以外の主な用途としては、

分野 用途
医薬品 抗アレルギー作用を有することから、非ステロイド性消炎点眼剤に[4a]、抗炎症作用を有することから外用消炎鎮痛薬に[5a]、鼻粘膜の炎症を鎮めることから点鼻薬に[6]、口腔内の炎症を鎮めることからうがい薬やトローチに[7]、慢性・急性の皮膚炎を抑えることからみずむし治療薬にそれぞれ用いられています[8a]。また、甘味、矯味目的の医薬品添加剤として経口剤、歯科外用および口中用剤などに用いられています[9]

これらの用途が報告されています。

2. 化粧品および医薬部外品としての配合目的

化粧品および医薬部外品(薬用化粧品)に配合される場合は、

  • プロスタグランジンE2産生抑制による抗炎症作用
  • ヒアルロニダーゼ活性阻害による抗アレルギー作用
  • 皮膚刺激緩和作用

主にこれらの目的で、スキンケア製品、メイクアップ製品、日焼け止め製品、化粧下地製品、マスク製品、ハンドケア製品、ボディケア製品、洗顔料、クレンジング製品、頭皮ケア製品、シャンプー製品、コンディショナー製品、ボディソープ製品など様々な製品に汎用されています。

以下は、化粧品および医薬部外品(薬用化粧品)として配合される目的に対する根拠です。

2.1. プロスタグランジンE2産生抑制による抗炎症作用

プロスタグランジンE2産生抑制による抗炎症作用に関しては、まず前提知識として紫外線(UVB)曝露による炎症反応のメカニズムとプロスタグランジンE2について解説します。

以下の紫外線(UVB)曝露による炎症のメカニズム図(一部省略)をみてもらうとわかりやすいと思うのですが、

紫外線曝露による炎症反応メカニズム

最初に皮膚が紫外線(UVB)に曝露されると、転写因子(∗1)の一種であるNF-κB(nuclear factor-kappa B)が過剰に発現することが知られており、このNF-κBの過剰な発現によって、炎症反応に深く関与している炎症性サイトカイン(∗2)であるIL-1α(interleukin-1α:インターロイキン-1α)やTNF-α(tumor necrosis factor-α)が産生・放出されます[10a][11a]

∗1 転写因子とは、細胞内のDNAに特異的に結合するタンパク質の一群のことです。

∗2 サイトカインとは、細胞間相互作用に関与する生理活性物質の総称であり、標的細胞にシグナルを伝達し、細胞の増殖、分化、細胞死、機能発現など多様な細胞応答を引き起こすことで知られています。炎症性サイトカインとは、サイトカインの中で主に生体内に炎症反応を引き起こすサイトカインのことをいいます。

これらの炎症性サイトカインは、種々のサイトカインを産生させ、さらに真皮の血管内皮細胞に存在する細胞接着因子を誘導し、血中に存在する炎症細胞(白血球)を血管内皮細胞に強固に接着することにより炎症細胞の血管透過性を高め、炎症反応を増強することが知られていま[11b][12][13]

また、これらの炎症性サイトカインはさらにNF-κBの発現を誘導するため、炎症反応の悪循環が生じ、炎症反応は増幅していくことも明らかにされています[10b]

同時に、皮膚が紫外線(UVB)に曝露されると表皮細胞においてプロスタグランジン産生酵素であるCOX-2(cyclooxygenase-2:シクロオキシゲナーゼ-2)の増加によりプロスタグランジンE2(Prostaglandin E2:PGE2が過剰に産生されることが知られており、プロスタグランジンE2は真皮の血管拡張に関与することや紅斑を生成することが知られています[14][15]

このような背景から、プロスタグランジンE2の産生を抑制することは紅斑や過剰な炎症の抑制において重要なアプローチのひとつであると考えられます。

2016年に丸善製薬によって報告されたグリチルリチン酸2KのUVB照射におけるプロスタグランジンE2阻害効果検証によると、

– in vitro:プロスタグランジンE2阻害作用 –

培養正常ヒト表皮角化細胞にUVB(50mJ/c㎡)を照射したのち、グリチルリチン酸2Kを溶解した培地に交換し、培養後にプロスタグランジンE2量を定量したところ、以下のグラフのように、

グリチルリチン酸2KのプロスタグランジンE2への影響

グリチルリチン酸2Kは、未添加と比較して有意(p<0.05)にプロスタグランジンE2の産生を抑制した。

このような検証結果が明らかにされており[16a]、グリチルリチン酸2KにプロスタグランジンE2阻害作用が認められています。

グリチルリチン酸2Kは、抗炎症作用を有することから医薬品の外用消炎鎮痛薬などに用いられており[5b]、配合上限内において医薬品成分として化粧品にも配合が認められているため、炎症抑制目的で様々な製品に使用されています。

2.2. ヒアルロニダーゼ活性阻害による抗アレルギー作用

ヒアルロニダーゼ活性阻害による抗アレルギー作用に関しては、まず前提知識として皮膚におけるアレルギーの種類およびⅠ型アレルギー性皮膚炎のメカニズムについて解説します。

皮膚におけるアレルギー反応は、

種類 名称 抗体 抗原
Ⅰ型 即時型
アナフィラキシー型
IgE 化粧品、薬剤、洗剤、ダニ、カビ、ハウスダスト、金属、花粉、ほか
Ⅳ型 遅延型
細胞性免疫
感作T細胞 細菌、真菌、自己抗原
種類 皮膚反応 考えられる主な疾患
Ⅰ型 15-20分で最大の発赤と膨疹 アナフィラキシーショック、蕁麻疹、アレルギー性鼻炎、結膜炎、気管支喘息、アトピー性皮膚炎、ほか
Ⅳ型 24-72時間で最大の紅斑と硬結 アレルギー性接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、ほか

主にこの2種類に分類されています(∗3)[17][18][19a]

∗3 アレルギーの分類としてはⅠ型-Ⅳ型まで4種類が存在し、Ⅰ型-Ⅲ型までの3種類が即時型に分類されていますが、皮膚に関連するものはⅠ型とⅣ型であることから、ここではⅠ型とⅣ型のみで構成しています。

Ⅰ型アレルギーは、即時型アレルギーまたはアナフィラキシー型とも呼ばれ、皮膚反応としては15-20分で最大に達する発赤・膨疹を特徴とする即時型皮膚反応を示しますが、このⅠ型アレルギー性炎症反応が起こるメカニズムは、以下のアレルギー性皮膚炎のメカニズム図をみてもらうとわかるように、

Ⅰ型アレルギー性皮膚炎のメカニズム

まず、アレルギーを起こす原因物質(抗原)が皮膚や粘膜から体内に侵入すると、抗原提示細胞(ランゲルハンス細胞や真皮樹状細胞)がその抗原の一部を自らの細胞表面に提示し、次にヘルパーT細胞の一種であるTh2細胞が抗原提示細胞の提示した抗原情報を認識し、抗原と結合して抗炎症性サイトカインの一種であるIL-4(Interleukin-4)を分泌します[19b]

次に、Th2細胞から分泌されたIL-4によりB細胞が刺激を受けIgE抗体を産生し、このIgE抗体が肥満細胞の表面にある受容体に結合することによりIgE抗体と抗原が反応し、肥満細胞に貯蔵されていたケミカルメディエーターであるヒスタミンが放出(脱顆粒)され、同時に細胞膜からはアラキドン酸が遊離し、ケミカルメディエーターであるロイコトリエンやプロスタグランジンに代謝されます[19c]

そして、放出されたヒスタミンはヒアルロニダーゼを活性化し、アラキドン酸から代謝されたロイコトリエンやプロスタグランジンとともに血管透過性を亢進させて浮腫を起こし、好酸球など炎症細胞の遊走を誘導し、炎症を引き起こします[19d][20]

このような背景から、アレルギー性皮膚炎や肌荒れなどバリア機能が低下している場合に、ヒアルロニダーゼの活性を阻害することはアレルギー性炎症の抑制アプローチにおいて重要であると考えられています。

2016年に丸善製薬によって報告されたグリチルリチン酸2Kのヒアルロニダーゼに対する影響検証によると、

– in vitro:ヒアルロニダーゼ阻害作用 –

所定濃度のグリチルリチン酸2Kを溶解した酢酸緩衝液に、ヒアルロニダーゼ溶液を加えて反応させた後に、様々な処理を行った後に波長585nmにおける吸光度を測定し、ヒアルロニダーゼ阻害率を算出したところ、以下のグラフのように、

グリチルリチン酸2Kのヒアルロニダーゼへの影響

グリチルリチン酸2Kは、濃度依存的なヒアルロニダーゼ阻害作用を示した。

このような検証結果が明らかにされており[16b]、グリチルリチン酸2Kにヒアルロニダーゼ阻害作用が認められています。

グリチルリチン酸2Kは、抗アレルギー作用および慢性・急性の皮膚炎抑制作用を有することから医薬品の消炎点眼薬や外用薬に用いられており[4b][8b]、配合上限内において医薬品成分として化粧品にも配合が認められているため、抗アレルギー・炎症抑制目的で様々な製品に使用されています。

2.3. 皮膚刺激緩和作用

皮膚刺激緩和作用に関しては、グリチルリチン酸には皮膚一次刺激を緩和する作用が認められており、皮膚刺激を引き起こす可能性のある基剤(∗4)にグリチルリチン酸を併用することで、基剤の一次刺激を予防する処方が知られています[21]

∗4 皮膚刺激を引き起こす可能性のある基剤の例としては、多価アルコールの一種であるPG、洗浄力の高い界面活性剤、パーマ液などが挙げられます。

2016年に丸善製薬によって報告されたグリチルリチン酸2Kの皮膚刺激への影響検証によると、

– ヒト使用試験 –

化粧品使用時に「ピリピリ」「チクチク」といった感覚的な違和感を示す女性の中から事前に2日間にわたって5%乳酸配合製剤に対して違和感を示した6名の女性(平均年齢42.2歳)を被検者として選び、この6名を2グループに分けた。

一方のグループは、洗顔後に5%乳酸および0.2%グリチルリチン酸2K配合製剤を顔面に塗布し、塗布1,2.5および5分後の違和感(かゆみ)の強さを7段階(0.0:違和感なし、0.5:わずか、1.0:軽度、1.5:軽度-中程度、2.0:中程度、2.5:中程度-重度、3.0:重度)で評価した。

評価後に再度洗顔し、20分間待機したのち5%乳酸配合製剤(グリチルリチン酸2K無配合)を塗布し、同様に評価した。

また、もう一方のグループは配合製剤の塗布の順序を入れ替えて同様に評価したところ、以下のグラフのように、

乳酸誘発スティンギングに対するグリチルリチン酸2Kの刺激緩和効果

同じ5%乳酸配合製剤であっても、グリチルリチン酸2Kを配合した場合ではかゆみに対する違和感のスコアが低値を示す傾向がみられた。

このような検証結果が明らかにされており[16c]、グリチルリチン酸2Kに皮膚刺激緩和作用が認められています。

3. 混合原料としての配合目的

グリチルリチン酸2Kは混合原料が開発されており、グリチルリチン酸2Kと以下の成分が併用されている場合は、混合原料として配合されている可能性が考えられます。

原料名 フォームラバージ
構成成分 グリチルリチン酸2Kキラヤ樹皮エキスムクロジ果皮エキスBG
特徴 皮脂分泌抑制、静菌、消臭、泡立ち改善効果を発揮する、3種の植物由来複合原料
原料名 ROVISOME Sensitive NG
構成成分 グリセリンレシチングリチルリチン酸2K、 トウキンセンカエキス、ハニーサックル花エキス、スイカズラ花エキスベンジルアルコール安息香酸デヒドロ酢酸
特徴 皮膚刺激の目に見える兆候と目に見えない兆候の両方の低減にはたらく植物由来複合原料

4. 配合製品数および配合量範囲

グリチルリチン酸ジカリウムは、医薬部外品(薬用化粧品)への配合において配合上限があり、配合範囲は以下になります。

種類 配合量 その他
薬用石けんシャンプーリンス等除毛剤 0.80 グリチルリチン酸及びその塩類並びにグリチルレチン酸及びその誘導体として合計。
育毛剤 0.30
その他の薬用化粧品、腋臭防止剤、忌避剤 0.30
薬用口唇類 0.20
薬用歯みがき類 0.20
浴用剤 0.20
染毛剤 グリチルリチン酸、グリ チルリチン酸三ナトリウム、グリチルリチン酸ジ カリウム、グリチルリチン酸モノアンモニウム、 β-グリチルレチン酸、グリチルレチン酸グリセリル、グリチルレチン酸ステアリル、ステアリン酸グリチルレチニルをグリチルリチン酸及びグリチルレチン酸に換算して、グリチルリチン酸及びグリチルレチン酸の合計として0.8
パーマネント・ウェーブ用剤

また、グリチルリチン酸2Kは医薬品成分であり、化粧品に配合する場合は以下の配合範囲内においてのみ使用されます。

種類 最大配合量(g/100g)
粘膜に使用されることがない化粧品のうち洗い流すもの 0.80
粘膜に使用されることがない化粧品のうち洗い流さないもの 0.5
粘膜に使用されることがある化粧品 0.20

実際の化粧品における配合製品数および配合量に関しては、海外の2002-2003年の調査結果になりますが、以下のように報告されています。

グリチルリチン酸2Kの配合製品数と配合量の調査結果(2002-2003年)

5. 安全性評価

グリチルリチン酸2Kの現時点での安全性は、

  • 局外規2002規格の基準を満たした成分が収載される日本薬局方外医薬品規格2002に収載
  • 外原規2021規格の基準を満たした成分が収載される医薬部外品原料規格2021に収載
  • 医薬部外品有効成分に承認
  • 20年以上の使用実績
  • 皮膚刺激性:ほとんどなし(データなし)
  • 眼刺激性:ほとんどなし(データなし)
  • 皮膚感作性(アレルギー性):ほとんどなし(データなし)
  • 光毒性(光刺激性):ほとんどなし
  • 光感作性:ほとんどなし

このような結果となっており、化粧品および医薬部外品配合量および通常使用下において、一般に安全性に問題のない成分であると考えられます。

以下は、この結論にいたった根拠です。

5.1. 皮膚刺激性および皮膚感作性(アレルギー性)

医薬部外品有効成分として承認および医薬品成分として配合範囲内において化粧品への使用が認められており、20年以上の使用実績がある中で重大な皮膚刺激および皮膚感作の報告がみあたらないため、化粧品配合量および通常使用下において、一般に皮膚刺激および皮膚感作性(アレルギー性)はほとんどないと考えられますが、詳細な安全性試験データがみあたらず、データ不足のため詳細は不明です。

5.2. 眼刺激性

医薬品の点眼薬に使用されており、20年以上の使用実績がある中で重大な眼刺激の報告がみあたらないため、化粧品配合量および通常使用下において、一般に眼刺激性はほとんどないと考えられますが、詳細な安全性試験データがみあたらず、データ不足のため詳細は不明です。

5.3. 光毒性(光刺激性)および光感作性

Cosmetic Ingredient Reviewの安全性データ[22]によると、

  • [ヒト試験] 21名の女性ボランティアに5%グリチルリチン酸2K水溶液を対象に光感作性試験をともなうHRIPT(皮膚刺激性&皮膚感作性試験)を実施したところ、いずれの被検者においてもブラックライト照射前後において皮膚反応は観察されなかった(Yamamoto,1976)
  • [ヒト試験] 21名の女性ボランティアに5%グリチルリチン酸2K水溶液を対象にHRIPT(皮膚刺激性&皮膚感作性試験)を実施する中で各試料の48時間パッチ適用後に15cmの距離で3分間ブラックライトを照射し、さらに48時間後に皮膚反応を評価したところ、ブラックライト照射前後において光刺激の兆候は観察されなかった(Yamamoto,1976)
  • [ヒト試験] (Yamamoto,1976)の試験データを確認するために、同様の光刺激性および光感作試験を実施したところ、光刺激性および光感作性の兆候は観察されなかった(St. Marianna University,1995)

このように記載されており、試験データをみるかぎり共通して光刺激および光感作なしと報告されているため、一般に光毒性(光刺激性)および光感作性はほとんどないと考えられます。

5.4. 安全性についての補足

グリチルリチン酸およびグリチルレチン酸は、化学構造的にステロイドと類似しており、長期内服(慢性摂取)によってまれに副作用として偽アルドステロン症(∗5)の発症が報告されていますが[23][24][25]、化粧品および医薬部外品(薬用化粧品)による連続的な外用(連用)においては、20年以上の使用実績の中でステロイド様作用をはじめ重大な副作用は報告されていないため、安全性に問題はないと考えられます。

∗5 偽アルドステロン症とは、副腎皮質におけるアルデステロン分泌が増えていないにも関わらず、過剰に分泌されているような症状です。

6. 参考文献

  1. 日本化粧品工業連合会(2013)「グリチルリチン酸2K」日本化粧品成分表示名称事典 第3版,369.
  2. European Chemicals Agency(2021)「α-d-Glucopyranosiduronic acid, (3β,20β)-20-carboxy-11-oxo-30-norolean-12-en-3-yl 2-O-β-d-glucopyranuronosyl-, dipotassium salt」, 2022年7月27日アクセス.
  3. 鈴木 一成(2012)「グリチルリチン酸ジカリウム」化粧品成分用語事典2012,409.
  4. ab浦部 晶夫, 他(2021)「グリチルリチン酸二カリウム」今日の治療薬2021:解説と便覧,1075.
  5. ab井澤 美苗(2021)「外用消炎鎮痛薬」今日のOTC薬 改訂第5版:解説と便覧,278-299.
  6. 佐々木 琢也(2021)「点鼻薬, 鼻炎用内服薬」今日のOTC薬 改訂第5版:解説と便覧,300-319.
  7. 佐々木 琢也(2021)「歯科・口腔用剤」今日のOTC薬 改訂第5版:解説と便覧,320-331.
  8. ab河原 昌美(2021)「みずむし治療薬」今日のOTC薬 改訂第5版:解説と便覧,408-419.
  9. 日本医薬品添加剤協会(2021)「グリチルリチン酸二カリウム」医薬品添加物事典2021,186-187.
  10. abK. Tanaka, et al(2005)「Prevention of the Ultraviolet B-Mediated Skin Photoaging by a Nuclear Factor κB Inhibitor, Parthenolide」Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics(315)(2),624-630. DOI:10.1124/jpet.105.088674.
  11. ab島田 眞路(1994)「表皮の免疫担当細胞について」日本臨床免疫学会会誌(17)(6),664-666. DOI:10.2177/jsci.17.664.
  12. 西 達也(1995)「白血球はどのようにして炎症部位に集まるのか」化学と生物(33)(2),83-90. DOI:10.1271/kagakutoseibutsu1962.33.83.
  13. 門野 岳史(2010)「皮膚の炎症における細胞接着分子の役割」日本臨床免疫学会会誌(33)(5),242-248. DOI:10.2177/jsci.33.242.
  14. 近藤 靖児(2000)「UVA, UVBによる炎症のメディエーター」炎症(20)(1),45-50. DOI:10.2492/jsir1981.20.45.
  15. 正木 仁(2013)「太陽光線に対する皮膚生理反応について」日本化粧品技術者会誌(47)(3),197-201. DOI:10.5107/sccj.47.197.
  16. abc屋敷 圭子, 他(2016)「敏感肌に対するグリチルリチン酸ジカリウムの有効性」日本化粧品技術者会誌(50)(4),334-339. DOI:10.5107/sccj.50.334.
  17. 厚生労働省(2010)「アレルギー総論」リウマチ・アレルギー相談員養成研修会テキスト,5-14.
  18. R.R.A. Coombs, et al(1968)「Classification of Allergic Reactions Responsible for Clinical Hypersensitivity and Disease」Clinical Aspects of Immunology Second Edition,575-596.
  19. abcd西部 幸修, 他(1999)「植物抽出物の抗アレルギー作用」Fragrance Journal臨時増刊(16),109-115.
  20. 椛島 健治(2009)「皮膚のスーパー免疫」美容皮膚科学 改定2版,46-51.
  21. 日光ケミカルズ株式会社(2016)「刺激緩和・抗炎症剤」パーソナルケアハンドブックⅠ,599-601.
  22. F.A. Andersen(2007)「Final Report on the Safety Assessment of Glycyrrhetinic Acid, Potassium Glycyrrhetinate, Disodium Succinoyl Glycyrrhetinate, Glyceryl Glycyrrhetinate, Glycyrrhetinyl Stearate, Stearyl Glycyrrhetinate, Glycyrrhizic Acid, Ammonium Glycyrrhizate, Dipotassium Glycyrrhizate, Disodium Glycyrrhizate, Trisodium Glycyrrhizate, Methyl Glycyrrhizate, and Potassium Glycyrrhizinate」International Journal of Toxicology(26)(2_suppl),79-112. DOI:10.1080/10915810701351228.
  23. 矢野 三郎(1992)「甘草に関する最近の研究」医療(46)(4),241-245. DOI:10.11261/iryo1946.46.241.
  24. 柴田 洋孝(2006)「偽性アルドステロン症」日本内科学会雑誌(95)(4),671-676. DOI:10.2169/naika.95.671.
  25. 井本 恭子・宮川 幸子(2007)「甘草誘発性偽アルドステロン症をきたしたアトピー性皮膚炎の1例」皮膚の科学(6)(2)94-97. DOI:10.11340/skinresearch.6.2_94.

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