グリチルリチン酸の基本情報・配合目的・安全性

グリチルリチン酸

化粧品表示名 グリチルリチン酸
医薬部外品表示名 グリチルリチン酸
INCI名 Glycyrrhizic Acid
配合目的 抗炎症抗アレルギー など

1. 基本情報

1.1. 定義

以下の化学式で表されるグリチルレチン酸に2分子のグルクロン酸が結合した構造をもつトリテルペン配糖体(∗1)(∗2)です[1][2]

∗1 二重結合をもち炭素数5個(C5)を分子構造とするイソプレンを分子構造単位(イソプレンユニット)とし、イソプレンが複数個(C5×2個以上)連結した後に環化や酸化など種々の修飾を経て生成する化合物をテルペノイドとよびます[3]。「モノ(mono)」「ジ(di)」「トリ(tri)」はギリシャ語でそれぞれ「1」「2」「3」を意味し、またテルペノイドは炭素数10個(C5×2個)をモノテルペン、炭素数20個(C5×4個)をジテルペン、炭素数30個(C5×6個)をトリテルペンとよびます[4]

∗2 配糖体とは糖がグリコシド結合により様々な原子団と結合した化合物の総称であり、グリチルリチン酸の場合は糖の一種であるグルクロン酸2分子がグリチルレチン酸と結合した化合物です。

グリチルリチン酸

1.2. 物性・性状

グリチルリチン酸の物性・性状は、

状態 結晶
溶解性 温水に可溶、水、エタノールに難溶

このように報告されています[5a]

1.3. 分布

グリチルリチン酸は、自然界において主にマメ科植物カンゾウ(学名:Glycyrrhiza Glabra 英名:licorice)の根および根茎に存在しています[5b]

1.4. 化粧品以外の主な用途

グリチルリチン酸の化粧品以外の主な用途としては、

分野 用途
医薬品 抗炎症作用を有することから、静脈注射や経口薬として湿疹・皮膚炎などに用いられるほか[6]、外用消炎薬としても用いられています[7a]。また、矯味目的の医薬品添加剤として経口剤に用いられています[8]

これらの用途が報告されています。

2. 化粧品としての配合目的

化粧品およびに配合される場合は、

  • 抗炎症作用
  • 抗アレルギー作用

主にこれらの目的で、日焼け止めスプレー製品、スキンケアパウダー製品などに使用されています。

以下は、化粧品として配合される目的に対する根拠です。

2.1. 抗炎症作用

抗炎症作用に関しては、まず前提知識として紫外線(UVB)曝露による炎症反応のメカニズムについて解説します。

以下の紫外線(UVB)曝露による炎症のメカニズム図(一部省略)をみてもらうとわかりやすいと思うのですが、

紫外線曝露による炎症反応メカニズム

最初に皮膚が紫外線(UVB)に曝露されると、転写因子(∗3)の一種であるNF-κB(nuclear factor-kappa B)が過剰に発現することが知られており、このNF-κBの過剰な発現によって、炎症反応に深く関与している炎症性サイトカイン(∗4)であるIL-1α(interleukin-1α:インターロイキン-1α)やTNF-α(tumor necrosis factor-α)が産生・放出されます[9a][10a]

∗3 転写因子とは、細胞内のDNAに特異的に結合するタンパク質の一群のことです。

∗4 サイトカインとは、細胞間相互作用に関与する生理活性物質の総称であり、標的細胞にシグナルを伝達し、細胞の増殖、分化、細胞死、機能発現など多様な細胞応答を引き起こすことで知られています。炎症性サイトカインとは、サイトカインの中で主に生体内に炎症反応を引き起こすサイトカインのことをいいます。

これらの炎症性サイトカインは、種々のサイトカインを産生させ、さらに真皮の血管内皮細胞に存在する細胞接着因子を誘導し、血中に存在する炎症細胞(白血球)を血管内皮細胞に強固に接着することにより炎症細胞の血管透過性を高め、炎症反応を増強することが知られていま[10b][11][12]

また、これらの炎症性サイトカインはさらにNF-κBの発現を誘導するため、炎症反応の悪循環が生じ、炎症反応は増幅していくことも明らかにされています[9b]

同時に、皮膚が紫外線(UVB)に曝露されると表皮細胞においてプロスタグランジン産生酵素であるCOX-2(cyclooxygenase-2:シクロオキシゲナーゼ-2)の増加によりプロスタグランジンE2(Prostaglandin E2:PGE2が過剰に産生されることが知られており、プロスタグランジンE2は真皮の血管拡張に関与することや紅斑を生成することが知られています[13][14]

このような背景から、紅斑や過剰な炎症を抑制することは、皮膚の健常化において重要なアプローチのひとつであると考えられます。

グリチルリチン酸は、抗炎症作用を有することから外用消炎薬として用いられており[7b]、化粧品においても抗炎症目的で使用されています[15a]

2.2. 抗アレルギー作用

抗アレルギー作用に関しては、まず前提知識として皮膚におけるアレルギーの種類およびⅠ型アレルギー性皮膚炎のメカニズムについて解説します。

皮膚におけるアレルギー反応は、

種類 名称 抗体 抗原
Ⅰ型 即時型
アナフィラキシー型
IgE 化粧品、薬剤、洗剤、ダニ、カビ、ハウスダスト、金属、花粉、ほか
Ⅳ型 遅延型
細胞性免疫
感作T細胞 細菌、真菌、自己抗原
種類 皮膚反応 考えられる主な疾患
Ⅰ型 15-20分で最大の発赤と膨疹 アナフィラキシーショック、蕁麻疹、アレルギー性鼻炎、結膜炎、気管支喘息、アトピー性皮膚炎、ほか
Ⅳ型 24-72時間で最大の紅斑と硬結 アレルギー性接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、ほか

主にこの2種類に分類されています(∗5)[16][17][18a]

∗5 アレルギーの分類としてはⅠ型-Ⅳ型まで4種類が存在し、Ⅰ型-Ⅲ型までの3種類が即時型に分類されていますが、皮膚に関連するものはⅠ型とⅣ型であることから、ここではⅠ型とⅣ型のみで構成しています。

Ⅰ型アレルギーは、即時型アレルギーまたはアナフィラキシー型とも呼ばれ、皮膚反応としては15-20分で最大に達する発赤・膨疹を特徴とする即時型皮膚反応を示しますが、このⅠ型アレルギー性炎症反応が起こるメカニズムは、以下のアレルギー性皮膚炎のメカニズム図をみてもらうとわかるように、

Ⅰ型アレルギー性皮膚炎のメカニズム

まず、アレルギーを起こす原因物質(抗原)が皮膚や粘膜から体内に侵入すると、抗原提示細胞(ランゲルハンス細胞や真皮樹状細胞)がその抗原の一部を自らの細胞表面に提示し、次にヘルパーT細胞の一種であるTh2細胞が抗原提示細胞の提示した抗原情報を認識し、抗原と結合して抗炎症性サイトカインの一種であるIL-4(Interleukin-4)を分泌します[18b]

次に、Th2細胞から分泌されたIL-4によりB細胞が刺激を受けIgE抗体を産生し、このIgE抗体が肥満細胞の表面にある受容体に結合することによりIgE抗体と抗原が反応し、肥満細胞に貯蔵されていたケミカルメディエーターであるヒスタミンが放出(脱顆粒)され、同時に細胞膜からはアラキドン酸が遊離し、ケミカルメディエーターであるロイコトリエンやプロスタグランジンに代謝されます[18c]

そして、放出されたヒスタミンはヒアルロニダーゼを活性化し、アラキドン酸から代謝されたロイコトリエンやプロスタグランジンとともに血管透過性を亢進させて浮腫を起こし、好酸球など炎症細胞の遊走を誘導し、炎症を引き起こします[18d][19]

このような背景から、アレルギー性皮膚炎や肌荒れなどバリア機能が低下している場合に、アレルギー性炎症を抑制することは、皮膚の健常化において重要なアプローチのひとつであると考えられています。

グリチルリチン酸は、抗アレルギー作用を有しており、急性・慢性の皮膚炎に対して顕著な効果を発揮することから、化粧品においても抗アレルギー・炎症抑制目的で使用されています[15b]

3. 配合製品数および配合量範囲

グリチルリチン酸は、医薬部外品(薬用化粧品)への配合において配合上限があり、配合範囲は以下になります。

種類 配合量 その他
薬用石けんシャンプーリンス等除毛剤 0.80 グリチルリチン酸及びその塩類並びにグリチルレチン酸及びその誘導体として合計。
育毛剤 0.30
その他の薬用化粧品、腋臭防止剤、忌避剤 0.30
薬用口唇類 0.20
薬用歯みがき類 0.20
浴用剤 0.20
染毛剤 グリチルリチン酸、グリ チルリチン酸三ナトリウム、グリチルリチン酸ジ カリウム、グリチルリチン酸モノアンモニウム、 β-グリチルレチン酸、グリチルレチン酸グリセリル、グリチルレチン酸ステアリル、ステアリン酸グリチルレチニルをグリチルリチン酸及びグリチルレチン酸に換算して、グリチルリチン酸及びグリチルレチン酸の合計として0.8
パーマネント・ウェーブ用剤

実際の化粧品における配合製品数および配合量に関しては、海外の2002-2003年の調査結果になりますが、以下のように報告されています。

グリチルリチン酸の配合製品数と配合量の調査結果(2002-2003年)

4. 安全性評価

グリチルリチン酸の現時点での安全性は、

  • 薬添規2018規格の基準を満たした成分が収載される医薬品添加物規格2018に収載
  • 外原規2021規格の基準を満たした成分が収載される医薬部外品原料規格2021に収載
  • 皮膚刺激性:ほとんどなし
  • 眼刺激性:詳細不明
  • 皮膚感作性(アレルギー性):ほとんどなし
  • 光毒性(光刺激性):ほとんどなし
  • 光感作性:ほとんどなし

このような結果となっており、化粧品配合量および通常使用下において、一般に安全性に問題のない成分であると考えられます。

以下は、この結論にいたった根拠です。

4.1. 皮膚刺激性および皮膚感作性(アレルギー性)

Cosmetic Ingredient Reviewの安全性データ[20a]によると、

  • [ヒト試験] 15名の被検者に3%グリチルリチン酸を含む軟膏を3日間閉塞パッド適用し、パッド除去後に皮膚刺激性を評価し、7日間の無処置期間を設けた後に再度3日間閉塞パッド適用した。パッド除去後に皮膚反応を評価したところ、いずれの被検者も皮膚反応はみられず、この試験物質は皮膚刺激および皮膚感作を誘発しないと結論づけられた(Universita’ Delgi Studi Di Urbino,1990)
  • [ヒト試験] 108名の被検者に0.3%グリチルリチン酸を含む保湿剤を対象にHRIPT(皮膚刺激性&皮膚感作性試験)を閉塞パッチにて実施したところ、いずれの被検者においても皮膚反応の兆候は示されなかった(Hilltop Research Inc,1994)
  • [ヒト試験] 106名の被検者に6%グリチルリチン酸を含むグリセリン製剤を対象にHRIPT(皮膚刺激性&皮膚感作性試験)をガーゼ閉塞パッチにて実施したところ、いずれの被検者においても皮膚刺激および接触感作反応の兆候はみられなかった(Consumer Product Testing Company,2002)
  • [ヒト試験] 56名の被検者の背中に0.6%グリチルリチン酸を含む製剤を48時間パッチ適用し、パッチ除去30分および24時間後に皮膚刺激性を評価したところ、いずれの被検者においても有害な皮膚反応はみられなかった(Allergisa Pesquisa Dermato-Cosmetica Ltd,2004)

このように記載されており、試験データをみるかぎり共通して皮膚刺激および皮膚感作なしと報告されているため、一般に皮膚刺激性および皮膚感作性はほとんどないと考えられます。

4.2. 眼刺激性

試験結果や安全性データがみあたらないため、現時点ではデータ不足により詳細不明です。

4.3. 光毒性(光刺激性)および光感作性

Cosmetic Ingredient Reviewの安全性データ[20b]によると、

  • [ヒト試験] 21名の女性ボランティアに5%グリチルリチン酸水溶液を対象に光感作性試験をともなうHRIPT(皮膚刺激性&皮膚感作性試験)を実施したところ、いずれの被検者においてもブラックライト照射前後において皮膚反応は観察されなかった(Yamamoto,1976)
  • [ヒト試験] 21名の女性ボランティアに5%グリチルリチン酸水溶液を対象にHRIPT(皮膚刺激性&皮膚感作性試験)を実施する中で各試料の48時間パッチ適用後に15cmの距離で3分間ブラックライトを照射し、さらに48時間後に皮膚反応を評価したところ、ブラックライト照射前後において光刺激の兆候は観察されなかった(Yamamoto,1976)
  • [ヒト試験] (Yamamoto,1976)の試験データを確認するために、同様の光刺激性および光感作試験を実施したところ、光刺激性および光感作性の兆候は観察されなかった(St. Marianna University,1995)

このように記載されており、試験データをみるかぎり共通して光刺激および光感作なしと報告されているため、一般に光毒性(光刺激性)および光感作性はほとんどないと考えられます。

4.4. 安全性についての補足

グリチルリチン酸およびグリチルレチン酸は、化学構造的にステロイドと類似しており、長期内服(慢性摂取)によってまれに副作用として偽アルドステロン症(∗6)の発症が報告されていますが[21][22][23]、化粧品および医薬部外品(薬用化粧品)による連続的な外用(連用)においては、ステロイド様作用をはじめ重大な副作用は報告されていないため、安全性に問題はないと考えられます。

∗6 偽アルドステロン症とは、副腎皮質におけるアルデステロン分泌が増えていないにも関わらず、過剰に分泌されているような症状です。

5. 参考文献

  1. 日本化粧品工業連合会(2013)「グリチルリチン酸」日本化粧品成分表示名称事典 第3版,368-369.
  2. 池田 剛(2017)「グリチルリチン(グリチルリチン酸)」エッセンシャル天然薬物化学 第2版,148.
  3. 池田 剛(2017)「テルペノイド」エッセンシャル天然薬物化学 第2版,120-124.
  4. 池田 剛(2017)「トリテルペン」エッセンシャル天然薬物化学 第2版,142-146.
  5. ab有機合成化学協会(1985)「グリチルリチン」有機化合物辞典,251.
  6. 浦部 晶夫, 他(2021)「グリチルリチン製剤」今日の治療薬2021:解説と便覧,833-834.
  7. ab小林 秀樹(2021)「湿疹・皮膚炎治療薬」今日のOTC薬 改訂第5版:解説と便覧,332-351.
  8. 日本医薬品添加剤協会(2021)「グリチルリチン酸」医薬品添加物事典2021,185-186.
  9. abK. Tanaka, et al(2005)「Prevention of the Ultraviolet B-Mediated Skin Photoaging by a Nuclear Factor κB Inhibitor, Parthenolide」Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics(315)(2),624-630. DOI:10.1124/jpet.105.088674.
  10. ab島田 眞路(1994)「表皮の免疫担当細胞について」日本臨床免疫学会会誌(17)(6),664-666. DOI:10.2177/jsci.17.664.
  11. 西 達也(1995)「白血球はどのようにして炎症部位に集まるのか」化学と生物(33)(2),83-90. DOI:10.1271/kagakutoseibutsu1962.33.83.
  12. 門野 岳史(2010)「皮膚の炎症における細胞接着分子の役割」日本臨床免疫学会会誌(33)(5),242-248. DOI:10.2177/jsci.33.242.
  13. 近藤 靖児(2000)「UVA, UVBによる炎症のメディエーター」炎症(20)(1),45-50. DOI:10.2492/jsir1981.20.45.
  14. 正木 仁(2013)「太陽光線に対する皮膚生理反応について」日本化粧品技術者会誌(47)(3),197-201. DOI:10.5107/sccj.47.197.
  15. ab鈴木 一成(2012)「グリチルリチン酸」化粧品成分用語事典2012,408-409.
  16. 厚生労働省(2010)「アレルギー総論」リウマチ・アレルギー相談員養成研修会テキスト,5-14.
  17. R.R.A. Coombs, et al(1968)「Classification of Allergic Reactions Responsible for Clinical Hypersensitivity and Disease」Clinical Aspects of Immunology Second Edition,575-596.
  18. abcd西部 幸修, 他(1999)「植物抽出物の抗アレルギー作用」Fragrance Journal臨時増刊(16),109-115.
  19. 椛島 健治(2009)「皮膚のスーパー免疫」美容皮膚科学 改定2版,46-51.
  20. abF.A. Andersen(2007)「Final Report on the Safety Assessment of Glycyrrhetinic Acid, Potassium Glycyrrhetinate, Disodium Succinoyl Glycyrrhetinate, Glyceryl Glycyrrhetinate, Glycyrrhetinyl Stearate, Stearyl Glycyrrhetinate, Glycyrrhizic Acid, Ammonium Glycyrrhizate, Dipotassium Glycyrrhizate, Disodium Glycyrrhizate, Trisodium Glycyrrhizate, Methyl Glycyrrhizate, and Potassium Glycyrrhizinate」International Journal of Toxicology(26)(2_suppl),79-112. DOI:10.1080/10915810701351228.
  21. 矢野 三郎(1992)「甘草に関する最近の研究」医療(46)(4),241-245. DOI:10.11261/iryo1946.46.241.
  22. 柴田 洋孝(2006)「偽性アルドステロン症」日本内科学会雑誌(95)(4),671-676. DOI:10.2169/naika.95.671.
  23. 井本 恭子・宮川 幸子(2007)「甘草誘発性偽アルドステロン症をきたしたアトピー性皮膚炎の1例」皮膚の科学(6)(2)94-97. DOI:10.11340/skinresearch.6.2_94.

TOPへ