化粧品および医薬部外品配合成分「グリチルレチン酸」の総合レポート

化粧品表示名	グリチルレチン酸
医薬部外品表示名	β-グリチルレチン酸
INCI名	Glycyrrhetinic Acid
配合目的	抗炎症、抗アレルギー、皮脂抑制 など

β-グリチルレチン酸は、医薬部外品の抗炎症有効成分として厚生労働省に承認された成分です。

1. 基本情報

1.1. 定義

以下の化学式で表されるトリテルペン(∗1)かつグリチルリチン酸のアグリコン(∗2)です[1]。

∗1 二重結合をもち炭素数5個（C5）を分子構造とするイソプレンを分子構造単位（イソプレンユニット）とし、イソプレンが複数個（C5×2個以上）連結した後に環化や酸化など種々の修飾を経て生成する化合物をテルペノイドとよびます[2]。「モノ（mono）」「ジ（di）」「トリ（tri）」はギリシャ語でそれぞれ「1」「2」「3」を意味し、またテルペノイドは炭素数10個（C5×2個）をモノテルペン、炭素数20個（C5×4個）をジテルペン、炭素数30個（C5×6個）をトリテルペンとよびます[3]。

∗2 配糖体とは糖がグリコシド結合により様々な原子団と結合した化合物の総称であり、グリチルリチン酸はグリチルレチン酸と糖の一種であるグルクロン酸2分子が結合したトリテルペン配糖体ですが、アグリコン（aglycon）とは配糖体から糖が外れた残りの非糖部分のことをいい、グリチルレチン酸はグリチルリチン酸から糖の一種であるグルクロン酸2分子が外れたグリチルリチン酸のアグリコンです。

1.2. 物性・性状

グリチルレチン酸の物性・性状は、

状態	結晶性粉末
溶解性	エタノールに可溶、水に不溶

このように報告されています[4a]。

1.3. 分布

グリチルリチン酸は、自然界において主にマメ科植物カンゾウ（学名：Glycyrrhiza Glabra 英名：licorice）の根および根茎に存在しています[4b]。

1.4. 化粧品以外の主な用途

グリチルレチン酸の化粧品以外の主な用途としては、

分野	用途
医薬品	抗炎症作用を有することから、非ステロイド性抗炎症外用薬として湿疹、皮膚瘙痒症、神経皮膚炎、ひび、あかぎれなどに[5a][6a][7]、抗炎症・抗アレルギー作用を有しており、皮膚の消炎効果に優れるとともに皮脂の分泌を抑える作用もあることからニキビ治療薬に[8a]、口腔内の炎症を鎮めることから口腔用外用薬にそれぞれ用いられています[9]。また、皮膚保護目的の医薬品添加剤として外用剤に用いられています[10]。

これらの用途が報告されています。

2. 化粧品および医薬部外品としての配合目的

以下は、化粧品および医薬部外品（薬用化粧品）として配合される目的に対する根拠です。

2.1. 抗炎症作用

抗炎症作用に関しては、まず前提知識として紫外線（UVB）曝露による炎症反応のメカニズムについて解説します。

以下の紫外線（UVB）曝露による炎症のメカニズム図（一部省略）をみてもらうとわかりやすいと思うのですが、

最初に皮膚が紫外線（UVB）に曝露されると、転写因子(∗3)の一種であるNF-κB（nuclear factor-kappa B）が過剰に発現することが知られており、このNF-κBの過剰な発現によって、炎症反応に深く関与している炎症性サイトカイン(∗4)であるIL-1α（interleukin-1α：インターロイキン-1α）やTNF-α（tumor necrosis factor-α）が産生・放出されます[11a][12a]。

∗3 転写因子とは、細胞内のDNAに特異的に結合するタンパク質の一群のことです。

∗4 サイトカインとは、細胞間相互作用に関与する生理活性物質の総称であり、標的細胞にシグナルを伝達し、細胞の増殖、分化、細胞死、機能発現など多様な細胞応答を引き起こすことで知られています。炎症性サイトカインとは、サイトカインの中で主に生体内に炎症反応を引き起こすサイトカインのことをいいます。

これらの炎症性サイトカインは、種々のサイトカインを産生させ、さらに真皮の血管内皮細胞に存在する細胞接着因子を誘導し、血中に存在する炎症細胞（白血球）を血管内皮細胞に強固に接着することにより炎症細胞の血管透過性を高め、炎症反応を増強することが知られていま[12b][13][14]。

また、これらの炎症性サイトカインはさらにNF-κBの発現を誘導するため、炎症反応の悪循環が生じ、炎症反応は増幅していくことも明らかにされています[11b]。

同時に、皮膚が紫外線（UVB）に曝露されると表皮細胞においてプロスタグランジン産生酵素であるCOX-2（cyclooxygenase-2：シクロオキシゲナーゼ-2）の増加によりプロスタグランジンE₂（Prostaglandin E₂：PGE₂）が過剰に産生されることが知られており、プロスタグランジンE₂は真皮の血管拡張に関与することや紅斑を生成することが知られています[15][16]。

このような背景から、紅斑や過剰な炎症を抑制することは、皮膚の健常化において重要なアプローチのひとつであると考えられます。

グリチルレチン酸は、抗炎症作用を有することから外用消炎薬として古くから用いられており[5b][6b]、化粧品においても抗炎症目的で使用されています。

2.2. 抗アレルギー作用

抗アレルギー作用に関しては、まず前提知識として皮膚におけるアレルギーの種類およびⅠ型アレルギー性皮膚炎のメカニズムについて解説します。

皮膚におけるアレルギー反応は、

種類	名称	抗体	抗原
Ⅰ型	即時型 アナフィラキシー型	IgE	化粧品、薬剤、洗剤、ダニ、カビ、ハウスダスト、金属、花粉、ほか
Ⅳ型	遅延型 細胞性免疫	感作T細胞	細菌、真菌、自己抗原

種類	皮膚反応	考えられる主な疾患
Ⅰ型	15-20分で最大の発赤と膨疹	アナフィラキシーショック、蕁麻疹、アレルギー性鼻炎、結膜炎、気管支喘息、アトピー性皮膚炎、ほか
Ⅳ型	24-72時間で最大の紅斑と硬結	アレルギー性接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、ほか

主にこの2種類に分類されています(∗5)[17][18][19a]。

∗5 アレルギーの分類としてはⅠ型-Ⅳ型まで4種類が存在し、Ⅰ型-Ⅲ型までの3種類が即時型に分類されていますが、皮膚に関連するものはⅠ型とⅣ型であることから、ここではⅠ型とⅣ型のみで構成しています。

Ⅰ型アレルギーは、即時型アレルギーまたはアナフィラキシー型とも呼ばれ、皮膚反応としては15-20分で最大に達する発赤・膨疹を特徴とする即時型皮膚反応を示しますが、このⅠ型アレルギー性炎症反応が起こるメカニズムは、以下のアレルギー性皮膚炎のメカニズム図をみてもらうとわかるように、

まず、アレルギーを起こす原因物質（抗原）が皮膚や粘膜から体内に侵入すると、抗原提示細胞（ランゲルハンス細胞や真皮樹状細胞）がその抗原の一部を自らの細胞表面に提示し、次にヘルパーT細胞の一種であるTh2細胞が抗原提示細胞の提示した抗原情報を認識し、抗原と結合して抗炎症性サイトカインの一種であるIL-4（Interleukin-4）を分泌します[19b]。

次に、Th2細胞から分泌されたIL-4によりB細胞が刺激を受けIgE抗体を産生し、このIgE抗体が肥満細胞の表面にある受容体に結合することによりIgE抗体と抗原が反応し、肥満細胞に貯蔵されていたケミカルメディエーターであるヒスタミンが放出（脱顆粒）され、同時に細胞膜からはアラキドン酸が遊離し、ケミカルメディエーターであるロイコトリエンやプロスタグランジンに代謝されます[19c]。

そして、放出されたヒスタミンはヒアルロニダーゼを活性化し、アラキドン酸から代謝されたロイコトリエンやプロスタグランジンとともに血管透過性を亢進させて浮腫を起こし、好酸球など炎症細胞の遊走を誘導し、炎症を引き起こします[19d][20]。

このような背景から、アレルギー性皮膚炎や肌荒れなどバリア機能が低下している場合に、アレルギー性炎症を抑制することは、皮膚の健常化において重要なアプローチのひとつであると考えられています。

グリチルレチン酸は、抗炎症・抗アレルギー作用を有しており、皮膚炎に対して優れた効果を発揮することから[8b]、化粧品においても抗アレルギー・炎症抑制目的で使用されています。

2.3. 皮脂抑制作用

皮脂抑制作用に関しては、まず前提知識として皮脂の構造と役割について解説します。

皮脂とは、以下の皮膚の最外層である角質層の構造図および皮脂の流れ図をみてもらえるとわかりやすいと思いますが、

狭義には皮脂腺で合成された脂質が毛包を通って皮膚表面に分泌される脂肪のことをいい、主にスクワレン、ワックス（ロウ）、脂肪酸系物質（トリグリセリド、ジグリセリド、モノグリセリド、遊離脂肪酸）(∗6)で構成されています[21a][22a]。

∗6 遊離脂肪酸は、オレイン酸、ステアリン酸、パルミチン酸などです。

また、表皮細胞（角化細胞）は分化の過程においてコレステロール、コレステロールエステルなどの表皮脂質を産生し、この表皮脂質と皮脂腺由来の皮脂が皮膚表面で混ざったものを皮表脂質といいます[21b][22b]。

このような背景から皮表脂質の組成は、ヒトによって含有量が異なり、また同じヒトであっても日によって変動がありますが、

由来	成分	含量範囲(%)
表皮細胞	コレステロールエステル	1.5 – 2.6
	コレステロール	1.2 – 2.3
皮脂腺	スクワレン	10.1 – 13.9
	ワックス	22.6 – 29.5
	トリグリセリド	19.5 – 49.4
	ジグリセリド	2.3 – 4.3
	遊離脂肪酸	7.9 – 39.0

このように報告されており[23]、皮脂腺由来の脂肪が約90%を占めることから、広義には皮表脂質も皮脂とよばれています。

皮表脂質は、皮膚表面で汗と混合（乳化）して薄い脂肪の膜をつくり、皮表脂質膜（皮脂膜）を形成することで、

• 皮膚や毛髪にうるおいやなめらかさを付与する
• 外界の刺激から皮膚を保護
• 弱酸性を示し外部の影響などによってアルカリ性となった皮膚を元のpH値に戻す緩衝作用
• 有害な細菌の増殖を抑制

このような生理的役割を担っています[24]。

一方で、皮脂の分泌が過剰な場合は、脂性肌という主観的な認識に結びつき、肌のテカリやベタつきといった皮脂由来の直接的な肌の悩みだけでなく、皮膚表面の洗浄作用が低下し、ほこりや雑菌が付着、繁殖しやすくなり、脂漏性湿疹、ざ瘡（ニキビ）発症の原因となります[21c][25]。

さらに、過剰な皮脂は毛包周辺の角層細胞とともに角栓を形成し、毛穴の開大を招いたり、皮膚表面上の皮脂が紫外線により酸化し、この過酸化脂質が角層細胞にダメージを与え、バリア機能を低下させるなどの悪影響をもたらすことが知られています。

このような背景から、過剰な皮脂を抑制することは、皮膚を健常に保つ上で重要であると考えられます。

2020年に丸善製薬によって報告されたグリチルレチン酸のヒト皮膚皮脂に対する有用性検証によると、

このような検証結果が明らかにされており[26a]、グリチルレチン酸に皮脂抑制作用が認められています。

皮脂が過剰に分泌される原因は様々ですが、そのひとつとして男性ホルモンの増加が知られており、皮脂腺においては男性ホルモンである5α-リダクターゼの活性が高いこと、またグリチルレチン酸はin vitro試験において5α-リダクターゼの活性阻害作用が認められていることから[26b]、5α-リダクターゼの活性を阻害することにより皮脂分泌を抑制していると考えられています。

3. 配合製品数および配合量範囲

β-グリチルレチン酸は、医薬部外品（薬用化粧品）への配合において配合上限があり、配合範囲は以下になります。

種類	配合量	その他
薬用石けん・シャンプー・リンス等、除毛剤	0.80	グリチルリチン酸及びその塩類並びにグリチルレチン酸及びその誘導体として合計。
育毛剤	0.30
その他の薬用化粧品、腋臭防止剤、忌避剤	0.30
薬用口唇類	0.20
薬用歯みがき類	0.20
浴用剤	0.20
染毛剤	グリチルリチン酸、グリ チルリチン酸三ナトリウム、グリチルリチン酸ジ カリウム、グリチルリチン酸モノアンモニウム、 β-グリチルレチン酸、グリチルレチン酸グリセリル、グリチルレチン酸ステアリル、ステアリン酸グリチルレチニルをグリチルリチン酸及びグリチルレチン酸に換算して、グリチルリチン酸及びグリチルレチン酸の合計として0.8
パーマネント・ウェーブ用剤

また、β-グリチルレチン酸は医薬品成分であり、化粧品に配合する場合は以下の配合範囲内においてのみ使用されます。

種類	最大配合量（g/100g）
粘膜に使用されることがない化粧品のうち洗い流すもの	0.80
粘膜に使用されることがない化粧品のうち洗い流さないもの	0.5
粘膜に使用されることがある化粧品	0.20

実際の化粧品における配合製品数および配合量に関しては、海外の2002-2003年の調査結果になりますが、以下のように報告されています。

4. 安全性評価

以下は、この結論にいたった根拠です。

4.1. 皮膚刺激性および皮膚感作性（アレルギー性）

Cosmetic Ingredient Reviewの安全性データ[27]によると、

このように記載されており、試験データをみるかぎり共通して皮膚刺激および皮膚感作なしと報告されているため、一般に皮膚刺激性および皮膚感作性はほとんどないと考えられます。

4.2. 眼刺激性

試験結果や安全性データがみあたらないため、現時点ではデータ不足により詳細不明です。

4.3. 安全性についての補足

グリチルリチン酸およびグリチルレチン酸は、化学構造的にステロイドと類似しており、長期内服（慢性摂取）によってまれに副作用として偽アルドステロン症(∗7)の発症が報告されていますが[28][29][30]、化粧品および医薬部外品（薬用化粧品）による連続的な外用（連用）においては、20年以上の使用実績の中でステロイド様作用をはじめ重大な副作用は報告されていないため、安全性に問題はないと考えられます。

∗7 偽アルドステロン症とは、副腎皮質におけるアルデステロン分泌が増えていないにも関わらず、過剰に分泌されているような症状です。

5. 参考文献

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