グリチルリチン酸2Kとは…成分効果と毒性を解説

抗アレルギー 抗掻痒 抗炎症成分 刺激緩和 バリア改善
グリチルリチン酸2K
[化粧品成分表示名称]
・グリチルリチン酸2K

[医薬部外品表示名称]
・グリチルリチン酸ジカリウム

[慣用名]
・グリチルリチン酸二カリウム

医薬品成分であり、配合制限によって医薬部外品抗炎症有効成分として承認された、マメ科植物カンゾウ(学名:Glycyrrhiza Glabra 英名:licorice)の根茎から抽出して得られるグリチルリチン酸にカリウムを結合した水溶性のグリチルリチン酸誘導体です。

カンゾウ(甘草)の根茎は、古くから薬用として抗炎症をはじめその効果が広く知られており、グリチルリチン酸(∗1)はカンゾウ根より抽出されるサポニン(トリテルペン配糖体)の一種で、抗炎症作用や抗ウィルス作用などの生理活性を有することが知られています。

∗1 グリチルリチン酸とグリチルリチンは呼び方が違うだけで同様の物質です。

また、配糖体が体内に吸収されるためには、一般的に配糖体からアグリコン(∗2)に変換されることが重要であり、グリチルリチン酸の代表的な薬理作用である抗炎症作用については、グリチルリチン酸のアグリコンであるグリチルレチン酸に存在することが明らかにされています(文献7:1958)

∗2 配糖体とは、糖がグリコシド結合により様々な原子団と結合した化合物の総称ですが、配糖体からグルコースなどの糖が外れたものをアグリコンと呼び、アグリコンは体内に吸収され、機能を発揮します。

化粧品に配合される場合は、

これらの目的で、スキンケア化粧品、ハンド&ボディケア製品、メイクアップ化粧品、日焼け止め製品、洗顔料&洗顔石鹸、洗浄製品、頭皮ケア製品、シート&マスク製品など様々な製品に使用されています(文献1:2007)

ヒアルロニダーゼ活性阻害による抗瘙痒・抗アレルギー作用

ヒアルロニダーゼ活性阻害による抗瘙痒・抗アレルギー作用に関しては、まず前提知識としてアレルギーと、ヒアルロニダーゼおよびヒスタミンの関係について解説します。

以下の皮膚の構造図をみてもらうとわかるように、

皮膚の構造と皮膚の主要成分図

皮膚は大きく表皮と真皮に分かれており、表皮は主に紫外線や細菌・アレルゲン・ウィルスなどの外的刺激から皮膚を守る働きと水分を保持する働きを担っており、真皮はプロテオグリカン(ヒアルロン酸およびコンドロイチン硫酸含む)・コラーゲン・エラスチンで構成された細胞外マトリックスを形成し、水分保持と同時に皮膚のハリ・弾力性に深く関与しています。

ヒアルロン酸は、真皮の中で広く分布するゲル状の高分子多糖体として知られており、規則的に配列したコラーゲンとエラスチンの繊維間を充たし、水分を大量に保持することで、皮膚に弾力性と柔軟性を与えています(文献5:2002)

ヒアルロニダーゼは、ヒアルロン酸を分解する酵素であり、通常はヒアルロン酸の産生と分解がバランスすることで一定のヒアルロン酸量を保っています。

ただし、皮膚に炎症や刺激が起こるとヒアルロニダーゼが活性化し、ヒアルロン酸の分解が促進されることでヒアルロン酸の質的・量的減少が起こり、皮膚老化の一因となるだけでなく、ヒスタミンの放出にも関与し、かゆみや腫れを引き起こします。

ヒスタミンは、以下のⅠ型アレルギー(即時型アレルギー)のメカニズム図をみてもらうとわかりやすいと思うのですが、

Ⅰ型アレルギーが起こるメカニズム

ヒスタミンが放出されると、神経を刺激してかゆみを起こし、また血管の透過性(∗3)を高めるため、血漿成分が血管壁を通して血管外へ出てその周辺の皮膚にたまってむくみができ、その結果かゆみを伴った膨疹がみられるようになるというメカニズムになります。

∗3 透過性とは、通り抜けられる性質のことです。

このような背景から、過剰なヒアルロニダーゼ活性を阻害することは、ヒスタミンの放出を抑制することができ、アレルギー反応にともなうかゆみや痛みを緩和することができるため、アレルギーを有する場合やかゆみを誘発しやすい乾燥肌および敏感肌において重要であると考えられます。

2016年に丸善製薬によって報告されたグリチルリチン酸2Kのヒアルロニダーゼ阻害効果検証によると、

in vitro試験において、所定濃度のグリチルリチン酸2Kのヒアルロニダーゼ阻害効果を検討したところ、以下のグラフのように、

グリチルリチン酸2Kのヒアルロニダーゼ阻害効果

グリチルリチン酸2Kは濃度依存的にヒアルロニダーゼの阻害効果を示した。

また、グリチルリチン酸2Kのヒアルロニダーゼ阻害効果を、医療用医薬品の抗炎症剤であるインドメタシンおよび医療用抗アレルギー剤であるクロモグリク酸ナトリウムとIC₅₀値(ヒアルロニダーゼ活性を50%阻害する濃度)にて比較したところ、

試料 IC₅₀値(ppm)
グリチルリチン酸2K 3.4
インドメタシン 39.0
クロモグリク酸ナトリウム 11.0

グリチルリチン酸2Kは、陽性コントロールであるインドメタシンおよびクロモグリク酸ナトリウムと比較して、かなり高い阻害活性を示した。

これらの結果からⅠ型アレルギー(即時型アレルギー)に対しても高い効果を有するものと考えられる。

このような検証結果が明らかにされており(文献3:2016;文献4:-)、グリチルリチン酸2Kにヒアルロニダーゼ活性阻害による抗瘙痒(こうそうよう)・抗アレルギー作用が認められています。

グリチルリチン酸2Kは高い抗炎症作用・抗アレルギー作用を有していますが、化粧品および医薬部外品(薬用化粧品)においては配合上限が定められており、作用・効果も穏やかなものであると考えられます。

プロスタグランジンE₂産生抑制による抗炎症作用

プロスタグランジンE₂産生抑制による抗炎症作用に関しては、まず前提知識として皮膚の炎症の仕組みおよびプロスタグランジンE₂について解説します。

以下の肌図をみてもらえるとわかりやすいと思うのですが、

炎症の仕組み

簡易的な解説になりますが、炎症のプロセスは、まず活性酸素の活性化によって様々な遺伝子の発現を誘導するタンパク質(転写因子)であるNF-κB(エヌエフカッパビー)が活性化します。

次にNF-κBが活性化すると、炎症性サイトカインの産生が誘導され、また活性化した炎症性サイトカインは炎症性物質をつくるホスホリパーゼA2という酵素を活性化し、活性化したホスホリパーゼA2は炎症性物質の産生を促進させて炎症を発生させるというメカニズムになります。

炎症性サイトカインや炎症性物質には様々なものがありますが、プロスタグランジンE₂は炎症性物質の一種です。

このような背景から、プロスタグランジンE₂を抑制することは、健常な皮膚を維持するという点で重要であると考えられます。

2016年に丸善製薬によって報告されたグリチルリチン酸2KのUVB照射におけるプロスタグランジンE₂阻害効果検証によると、

正常ヒト表皮角化細胞基礎培地を培養し、UVB(50mJ/c㎡)を照射したのち、グリチルリチン酸2Kを溶解した培地に交換し、培養後にプロスタグランジンE₂量を定量したところ、以下のグラフのように、

紫外線(UVB)照射によるプロスタグランジンE₂に対するグリチルリチン酸2Kの阻害効果

グリチルリチン酸2Kは、プロスタグランジンE₂の産生を有意に抑制した。

このような検証結果が明らかにされており(文献3:2016)、グリチルリチン酸2KにプロスタグランジンE₂産生抑制による抗炎症作用が認められています。

刺激緩和作用

刺激緩和作用に関しては、2016年に丸善製薬によって報告されたグリチルリチン酸2Kの刺激緩和効果の検証によると、

化粧品使用時に「ピリピリ」・「チクチク」といった感覚的な違和感を示す女性の中から事前に2日間にわたって5%乳酸配合製剤に対して違和感を示した6人の女性(平均年齢42.2歳)を選び、この6人を2グループに分けた。

一方のグループは、洗顔後に5%乳酸および0.2%グリチルリチン酸2K配合製剤を顔面に塗布し、塗布1,2.5および5分後の違和感(かゆみ)の強さを7段階(0.0:違和感なし、0.5:わずか、1.0:軽度、1.5:軽度-中程度、2.0:中程度、2.5:中程度-重度、3.0:重度)で評価した。

評価後に再度洗顔し、20分間待機したのち5%乳酸配合製剤(グリチルリチン酸2K無配合)を塗布し、同様に評価した。

また、もう一方のグループは配合製剤の塗布の順序を入れ替えて同様に評価したところ、以下のグラフのように、

乳酸で誘発したスティンギングに対するグリチルリチン酸2Kの刺激緩和効果

同じ5%乳酸配合製剤であっても、グリチルリチン酸2Kを配合した場合では、かゆみに対する違和感のスコアが低値を示す傾向であった。

このような検証結果が明らかにされており(文献3:2016)、グリチルリチン酸2Kに抗瘙痒・刺激緩和作用が認められています。

インボルクリンおよびトランスグルタミナーゼ-1産生促進によるバリア機能改善作用

インボルクリンおよびトランスグルタミナーゼ-1産生促進によるバリア機能改善作用に関しては、まず前提知識として皮膚バリア機能と、インボルクリンおよびトランスグルタミナーゼ-1の関係について解説します。

以下の表皮角質層の拡大図をみてもらうとわかりやすいと思うのですが、

皮膚における角質の構造図

角質層は、角質と細胞間脂質で構成されており、角質の隙間を細胞間脂質が敷き詰めることで角質層は安定し、また外界物質の侵入を防ぐと同時に角質層の水分蒸発を防ぎ、バリア機能として働きます。

角質層を形成する角質細胞は、表皮ケラチノサイト(角化細胞)の最終産物であり、顆粒層で細胞にアポトーシス(∗4)を起こさせるタンパク質分解酵素であるカスパーゼによってアポトーシスを迎えた死細胞です。

∗4 あらかじめ遺伝子で決められたメカニズムによる細胞の自然死現象のことです。

角質細胞の一番外側には細胞膜が存在し、細胞膜の内側には周辺帯(cornified Sell envelope:CE)と呼ばれる極めて強靭な裏打ち構造の不溶性タンパクの膜が角質細胞を包んでおり、CEのおかげで肌の水分保持および皮膚のバリア機能が維持されます(文献6:2011)

インボルクリンとは、周辺帯の外側に存在する構成成分のひとつで、疎水性を獲得し、細胞間脂質が整然と配列されるための土台を提供していると考えられており、またインボルクリン同士はトランスグルタミナーゼ-1によってつなぎ合わせられ、CEを成熟化させ、バリア機能を強固なものとします。

このような背景から、インボルクリンおよびトランスグルタミナーゼ-1の産生を促進することは、バリア機能の強化・改善において重要であると考えられます。

2016年に丸善製薬によって報告されたグリチルリチン酸2Kのバリア機能に対する影響検証によると、

ヒト表皮角化細胞を用いて、グリチルリチン酸2Kを添加し、24時間後にトランスグルタミナーゼ-1量を、48時間培養後にインボルクリン量を測定したところ、以下のグラフのように、

グリチルリチン酸2Kのインボルクリン合成への影響

グリチルリチン酸2Kのトランスグルタミナーゼ-1合成への影響

グリチルリチン酸2Kは、インボルクリンおよびトランスグルタミナーゼ-1の産生促進を示した。

この結果から、グリチルリチン酸2Kは、バリア機能の改善および敏感肌へ有用である可能性が示唆された。

このような検証結果が明らかにされており(文献3:2016)、グリチルリチン酸2Kにインボルクリンおよびトランスグルタミナーゼ-1産生促進によるバリア機能改善作用が認められています。

ただし、in vitro試験での効果のみであるため、ヒト試験でのデータが必要であると考えられます。

グリチルリチン酸2Kは医薬品成分であり、化粧品に配合する場合は以下の配合範囲内においてのみ使用されます。

種類 最大配合量(g/100g)
粘膜に使用されることがない化粧品のうち洗い流すもの 0.80
粘膜に使用されることがない化粧品のうち洗い流さないもの 0.5
粘膜に使用されることがある化粧品 0.20

また、グリチルリチン酸ジカリウムは医薬部外品(薬用化粧品)への配合において配合上限があり、配合範囲は以下になります。

種類 配合量 その他
薬用石けん・シャンプー・リンス等、除毛剤 0.80 グリチルリチン酸及びその塩類並びにグリチルレチン酸及びその誘導体として合計
育毛剤 0.30
その他の薬用化粧品、腋臭防止剤、忌避剤 0.30
薬用口唇類 0.20
薬用歯みがき類 0.20
浴用剤 0.20

実際の配合製品数および配合量に関しては、海外の2002-2003年の調査結果になりますが、以下のように報告されています。

グリチルリチン酸2Kの配合製品数と配合量の調査(2002-2003年)

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グリチルリチン酸2Kの安全性(刺激性・アレルギー)について

グリチルリチン酸2Kの現時点での安全性は、

  • 医療上汎用性があり有効性および安全性の基準を満たした成分が収載される日本薬局方に収載
  • 外原規2006規格の基準を満たした成分が収載される医薬部外品原料規格2006に収載
  • 医薬部外品有効成分
  • 10年以上の使用実績
  • 皮膚刺激性:ほとんどなし
  • 眼刺激性:ほとんどなし-軽度の結膜充血
  • 皮膚感作性(アレルギー性):ほとんどなし
  • 光毒性および光感作性:ほとんどなし

このような結果となっており、化粧品配合量および通常使用下において、一般的に安全性に問題のない成分であると考えられます。

以下は、この結論にいたった根拠です。

皮膚刺激性および皮膚感作性(アレルギー性)について

まずはグリチルリチン酸の試験データをみてみると、

Cosmetic Ingredient Reviewの安全性データ(文献1:2007)によると、

  • [ヒト試験] 15人の被検者(22-41歳)に3%グリチルリチン酸を含む軟膏を3日間閉塞パッド適用し、パッド除去後に皮膚反応を評価し7日間の無処置期間を設けた後に再度3日間閉塞パッド適用した。パッド除去後の評価ではいずれの被検者も皮膚反応はみられず、この試験物質は皮膚刺激および皮膚感作を誘発しないと結論づけた(Universita’ Delgi Studi Di Urbino,1990)
  • [ヒト試験] 108人の被検者に0.3%グリチルリチン酸を含む保湿剤を対象にHRIPT(皮膚刺激&感作試験)を閉塞パッチにて実施したところ、いずれの被検者においても皮膚反応を誘発する兆候は示されなかった(Hilltop Research Inc,1994)
  • [ヒト試験] 106人の被検者に6%グリチルリチン酸を含むグリセリン製剤を対象にHRIPT(皮膚刺激&感作試験)をガーゼ閉塞パッチにて実施したところ、いずれの被検者においても皮膚刺激および接触感作反応の兆候はみられなかった(Consumer Product Testing Company,2002)
  • [ヒト試験] 56人の被検者(18-62歳)の背中に0.6%グリチルリチン酸を含む製剤を48時間パッチ適用し、パッチ除去30分および24時間後に皮膚刺激性を評価したところ、いずれの被検者においても有害な皮膚反応はみられなかった(Allergisa Pesquisa Dermato-Cosmetica Ltd,2004)

と記載されています。

試験データをみるかぎり、濃度にかかわらず、皮膚刺激および皮膚感作の報告がないことが明らかとなっています。

次にグリチルリチン酸2Kの試験データをみてみると、

参天製薬の安全性データ(文献2:2017)によると、

  • [動物試験] ウサギに0.1%-5.0%グリチルリチン酸2K溶液を皮膚に塗布し、Draize法を指標として皮膚刺激性を評価したところ、塗布直後から72時間において皮膚刺激性はまったく認められなかった

と記載されています。

試験データをみるかぎり、5.0%濃度まで皮膚刺激性なしと報告されているため、化粧品および医薬部外品配合上限において、皮膚刺激性はほとんどないと考えられます。

またグリチルリチン酸に皮膚感作性はなく、グリチルリチン酸2Kは医薬品および医薬部外品として承認されており、10年以上の使用実績の中で重大な皮膚感作の報告もないため、皮膚感作性はほとんどないと考えられます。

眼刺激性について

参天製薬の安全性データ(文献2:2017)によると、

  • [動物試験] 5匹、4匹および4匹のウサギ群にそれぞれ0.5%,1.0%および2.0%グリチルリチン酸2K溶液を単回または1時間間隔で5回連続点眼し、眼粘膜刺激性をDraize法により評価したところ、単回の場合、0.5%点眼群において5匹のうち1匹に点眼24時間後に軽度の結膜充血が認められ、連続点眼の場合、1.0%および2.0%点眼群においてそれぞれ4匹のうち1匹に点眼24時間後に軽度の結膜充血が認められた

と記載されています。

試験データをみるかぎり、まれに軽度の結膜充血が報告されているため、眼刺激性はほとんどなし-まれに軽度の眼刺激が起こる可能性があると考えられます。

光毒性および光感作性について

Cosmetic Ingredient Reviewの安全性データ(文献1:2007)によると、

  • [ヒト試験] 21人の女性ボランティアに5%グリチルリチン酸2K水溶液を対象に紫外線照射をともなうHRIPT(皮膚刺激&感作試験)を実施した。各試料の48時間パッチ適用後に15cmの距離で3分間ブラックライトを照射し、さらに48時間後に皮膚反応を評価したところ、ブラックライト照射前後において皮膚反応は観察されなかった(Yamamoto,1976)
  • [ヒト試験] 21人の女性ボランティアに5%グリチルリチン酸2K水溶液を対象に紫外線照射をともなうHRIPT(皮膚刺激&感作試験)を実施した。各試料の48時間パッチ適用後に15cmの距離で3分間ブラックライトを照射し、さらに48時間後に皮膚反応を評価したところ、ブラックライト照射前後において光毒性の兆候は観察されなかった(Yamamoto,1976)
  • [ヒト試験] (Yamamoto,1976)の試験データを確認するために、同様の光毒性および光感作試験を実施したところ、光毒性および光感作性の兆候は観察されなかった(St.Marianna University,1995)

と記載されています。

試験データをみるかぎり、共通して光毒性および光感作性なしと報告されているため、光毒性および光感作性はほとんどないと考えられます。

安全性についての捕捉

グリチルリチン酸およびグリチルレチン酸は、化学構造的にステロイドと類似しており、長期内服(慢性摂取)によってまれに副作用として偽アルドステロン症(∗5)の発症が報告されていますが(文献8:1992;文献9:2006;文献10:2007)、化粧品および医薬部外品(薬用化粧品)による連用においては、10年以上の使用実績の中でステロイド様作用をはじめ重大な副作用は報告されていないため、安全性に問題はないと考えられます。

∗5 偽アルドステロン症とは、副腎皮質におけるアルデステロン分泌が増えていないにも関わらず、過剰に分泌されているような症状です。

∗∗∗

グリチルリチン酸2Kは抗炎症成分、バリア改善成分にカテゴライズされています。

成分一覧は以下からお読みください。

参考:抗炎症成分 バリア改善成分

∗∗∗

文献一覧:

  1. Cosmetic Ingredient Review(2007)「Final Report on the Safety Assessment of Glycyrrhetinic Acid, Potassium Glycyrrhetinate, Disodium Succinoyl Glycyrrhetinate, Glyceryl Glycyrrhetinate, Glycyrrhetinyl Stearate, Stearyl Glycyrrhetinate, Glycyrrhizic Acid, Ammonium Glycyrrhizate, Dipotassium Glycyrrhizate, Disodium Glycyrrhizate, Trisodium Glycyrrhizate, Methyl Glycyrrhizate, and Potassium Glycyrrhizinate1」International Journal of Toxicology(26)(2),79-112.
  2. 参天製薬株式会社(2017)「ノイボルミチン点眼液1%」医薬品インタビューフォーム
  3. 屋敷 圭子, 他(2016)「敏感肌に対するグリチルリチン酸ジカリウムの有効性」日本化粧品技術者会誌(50)(4),334-339.
  4. 丸善製薬株式会社(-)技術資料.
  5. 朝田 康夫(2002)「真皮の変性と加齢の関係は」美容皮膚科学事典,132-133.
  6. 清水 宏(2011)「周辺帯」あたらしい皮膚科学第2版,9.
  7. 矢野 三郎(1958)「GlycyrrhizinのCorticoid作用の本態に関する実験的研究」日本内分泌学会雑誌(34)(8),745-751.
  8. 矢野 三郎(1992)「甘草に関する最近の研究」医療(46)(4),241-245.
  9. 柴田 洋孝(2006)「偽性アルドステロン症」日本内科学会雑誌(95)(4),671-676.
  10. 井本 恭子, 他(2007)「甘草誘発性偽アルドステロン症をきたしたアトピー性皮膚炎の1例」皮膚の科学(6)(2)94-97.

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