三フッ化イソプロピルオキソプロピルアミノカルボニルピロリジンカルボニル メチルプロピルアミノカルボニルベンゾイルアミノ酢酸Na(ニールワン)とは…成分効果と毒性を解説

抗シワ
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[医薬部外品表示名称]
・三フッ化イソプロピルオキソプロピルアミノカルボニルピロリジンカルボニルメチルプロピルアミノカルボニルベンゾイルアミノ酢酸Na

[慣用名]
・ニールワン

医薬部外品表示名称が長く、そのまま記載した場合にわかりやすさを損なう可能性が高いため、成分名称は慣用名である「ニールワン」に統一して解説しています。

2016年に医薬部外品抗シワ有効成分として承認された、化学構造的にバリンプロリン、バリンおよびグリシンの4つのアミノ酸誘導体から構成された分子量592.54の化合物です。

化粧品に配合される場合は、

これらの目的で、目元のスキンケア化粧品に使用されています。

好中球エラスターゼ活性阻害による抗シワ作用

好中球エラスターゼ活性阻害による抗シワ作用に関しては、まず前提知識として真皮の構造、光老化のメカニズムについて解説します。

真皮については、以下の真皮構造図をみてもらうとわかりやすいと思いますが、

真皮の構造

表皮を下から支える真皮を構成する成分としては、細胞成分と線維性組織を形成する間質成分(細胞外マトリックス成分)に二分され、以下の表のように、

分類 構成成分
間質成分
(細胞外マトリックス)
膠原線維 コラーゲン
弾性繊維 エラスチン
基質 糖タンパク質、プロテオグリカン、グリコサミノグリカン
細胞成分 線維芽細胞

主成分である間質成分は、大部分がコラーゲンからなる膠原線維とエラスチンからなる弾性繊維、およびこれらの間を埋める基質で占められており、細胞成分としてはこれらを産生する線維芽細胞がその間に散在しています(文献3:2002;文献4:2018)

間質成分の大部分を占めるコラーゲンは、膠質状の太い繊維であり、その繊維内に水分を保持しながら皮膚のハリを支えています(文献3:2002)

このコラーゲンは、Ⅰ型コラーゲン(80-85%)とⅢ型コラーゲン(10-15%)が一定の割合で会合(∗1)することによって構成されており(文献5:1987)、Ⅰ型コラーゲンは皮膚や骨に最も豊富に存在し、強靭性や弾力をもたせたり、組織の構造を支える働きが、Ⅲ型コラーゲンは細い繊維からなり、しなやかさや柔軟性をもたらす働きがあります(文献6:2013)

∗1 会合とは、同種の分子またはイオンが比較的弱い力で数個結合し、一つの分子またはイオンのようにふるまうことをいいます。

エラスチン(elastin)を主な構成成分とする弾性繊維は、皮膚の弾力性をつくりだす繊維であり、コラーゲンとコラーゲンの間に絡み合うように存在し、コラーゲン同士をバネのように支えて皮膚の弾力性を保持しています(文献3:2002)

基質は、主に糖タンパク質(glycoprotein)プロテオグリカン(proteoglycan)およびグリコサミノグリカン(glycosaminoglycan)で構成されたゲル状物質であり、これらの分子が水分を保持し、コラーゲンやエラスチンと結合して繊維を安定化させることにより、皮膚は柔軟性を獲得しています(文献3:2002;文献4:2018)

細胞成分としては線維芽細胞(fibroblast)が真皮に分散しており、コラーゲン繊維やエラスチン繊維が古くなるとこれらを分解する酵素を産生して不必要な分を分解し、新しいコラーゲン繊維やエラスチン繊維を産生して細胞外マトリックス成分の産生・分解系バランスを保持しています(文献3:2002)

これら真皮の働きを要約すると、

  • コラーゲン繊維が水分を保持しながら皮膚の張りを支持
  • エラスチンを主とした弾性繊維がコラーゲン同士をバネのように支えて皮膚の弾力性を保持
  • 基質(ゲル状物質)が水分を保持し、コラーゲン繊維と弾性繊維を安定化
  • 紫外線曝露時など必要に応じてコラーゲン繊維、弾性繊維、ムコ多糖を産生し、細胞外マトリックス成分の産生・分解系バランスを保持

それぞれがこのように働くことで、皮膚はハリや柔軟性・弾性を保持しています。

一方で、一般に紫外線を浴びる時間や頻度に比例して、間質成分(細胞外マトリックス成分)であるコラーゲン、エラスチン、ムコ多糖類への影響が大きくなり、シワの形成促進、たるみの増加など老化現象が徐々に進行することが知られています(文献7:2002)

紫外線の曝露によりシワやたるみが形成されるメカニズムは複合的であることから、わかりやすさを優先するために直接的に関係がないメカニズムは省略しますが、以下の光老化メカニズム図をみてもらうとわかるように、

光老化のメカニズム

紫外線曝露刺激などによって真皮で引き起こされる炎症反応により、白血球の一種である好中球が血管を透過(浸潤)しタンパク質分解酵素である好中球エラスターゼを放出することが知られており、この好中球エラスターゼはコラーゲン、エラスチン、プロテオグリカンなどを直接分解することが報告されています(文献8:2019)

また、好中球エラスターゼは紫外線曝露によって活性化するⅠ型コラーゲン分解酵素であるMMP-1(Matrix metalloproteinase-1:マトリックスメタロプロテアーゼ-1)の活性化に関与する可能性が示唆されています(文献9:2010)

20代あたりまでは細胞外マトリックス成分の合成が活発であるため、紫外線照射によってこれらが破壊されてもダメージが蓄積されずシワの形成に至らないと考えられますが、過剰および長期にわたって紫外線環境に曝されている場合は加齢とともに細胞外マトリックス成分の産生能が低下していくに従って細胞外マトリックス成分の産生・分解系バランスが崩れていき、主な皮膚老化現象としてシワが形成されていくと考えられています(文献10:1998)

このような背景から、好中球エラスターゼの活性を抑制することはシワおよび小ジワの防止や改善、ひいては光老化の防御において重要であると考えられています。

2016年にポーラ化成工業によって報告されたニールワンのシワに対する効果検証によると、

in vitro試験において、ニールワンの好中球エラスターゼに対する阻害作用が明らかになった後、ヒトのシワに対する有効性を評価した。

シワグレード3(明瞭な浅いシワが認められる)-シワグレード5(やや深いシワが認められる)に該当するシワを有する48人の健康な女性被検者の左右の目尻に、ニールワン配合製剤および未配合製剤(コントロール製剤)を、1日2回(朝夕)洗顔後、化粧水を使用した後に米粒大の容量を24週間にわたって塗布した。

有用性評価は、日本香粧品学会が定めた抗シワ製品評価ガイドラインに準じて、試験開始前、12および24週目に評価したところ、以下のグラフのように、

ニールワン24週塗布によるシワの改善効果

ニールワン配合製剤の塗布部位の試験開始から24週時点の最大シワ最大深さ変化量は、両部位の比較において統計学的に有意差認められた。

同じくヒトのシワに対する評価試験において、シワグレード3(明瞭な浅いシワが認められる)-シワグレード5(やや深いシワが認められる)に該当するシワを有する68人の健康な女性被検者の左右の目尻に、ニールワン配合製剤および未配合製剤(コントロール製剤)を、1日2回(朝晩)洗顔後、化粧水を使用した後に米粒大の容量を12週間にわたって塗布した。

有用性評価は、日本香粧品学会が定めた抗シワ製品評価ガイドラインに準じて、試験開始前、6および12週目に評価したところ、以下のグラフのように、

ニールワン12週塗布によるシワの改善効果

ニールワン配合製剤の塗布部位の試験開始から12週時点の最大シワ最大深さ変化量は、両部位の比較において統計学的に有意差認められた。

このような検証結果が明らかにされており(文献1:2016)、ニールワンに好中球エラスターゼ活性阻害による抗シワ作用が認められています。

ただし、試験結果でも明らかなように、この抗シワ作用は基本的に12-24週(1日2回)使用して有意差が認められる(見た目にも変化が感じられる)穏やかな作用であるため、3ヶ月以上の長期連用が必須であると考えられます。

ニールワンのシワ改善作用のメカニズムは、好中球エラスターゼ阻害によるものですが、具体的には好中球エラスターゼを阻害することにより、紫外線照射時におけるエラスチンやコラーゲンの減少・変性を抑制し、エラスチンやコラーゲンの生成と分解のサイクルがバランスすることによるものだと考えられています(文献11:2016)

つまり、以前にコラーゲンやエラスチンの変性・減少によりシワができていた場合、ニールワンの使用によってコラーゲンやエラスチンの生成がバランスされるのが3ヶ月以上経った頃であると考えられます。

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ニールワンの安全性(刺激性・アレルギー)について

ニールワンの現時点での安全性は、

  • 医薬部外品有効成分
  • 2017年からの使用実績
  • 皮膚刺激性:ほとんどなし-わずか
  • 眼刺激性:ほとんどなし
  • 皮膚感作性(アレルギー性):医薬部外品配合量においてほとんどなし
  • 光毒性:ほとんどなし
  • 光感作性:ほとんどなし

このような結果となっており、また医薬部外品承認後は、少なくとも2年間のあいだ安全性に関する販売後調査を実施する必要がありますが、2017年1月の販売から2018年9月までの時点で重篤なトラブルがなかったと報告されていることから、医薬部外品配合量および通常使用下において、一般的に安全性に問題のない成分であると考えられます。

以下は、この結論にいたった根拠です。

ニールワンの製品への配合量は非公開のため、安全性試験でも5%未満の濃度は非公開となっており、伏せ字として●で記載しています。

皮膚刺激性について

医薬品医療機器総合機構の審査報告(文献1:2016)によると、

  • [ヒト試験] 日本人の健康な成人49人にニールワン(●%,●%,●%)約0.015mLおよびワセリン分散(●%,●%,●%)約0.015gをFinn Chamberを用いて24時間閉塞適用し、適用24および48時間後に本邦基準に従って判定したところ、24時間判定時に一部の症例(試験物質●%水溶液2例、●%水溶液1例、●%水溶液6例、ワセリン2例)で軽度の紅斑がみられたものの、これらの反応は48時間判定時には消失した。この結果から試験物質の皮膚一次刺激性は弱いものと判断された
  • [ヒト試験] 健康な日本人の成人49人にリンクルショットメディカルセラム、ニールワン●%配合製剤、基剤各0.0015gをFinn Chamberを用いて24時間閉塞適用し、適用24および48時間後に本邦基準に従って判定したところ、24時間判定で一部の症例(リンクルショットメディカルセラムで1例、基剤で2例)で軽い紅斑が認められたものの、これらの反応は48時間判定時には消失した。この結果から、リンクルショットメディカルセラムに皮膚一次刺激性はないと判断された
  • [動物試験] 6匹のウサギの背部にリント布に浸透させたニールワン(●%,10%,30%)各0.5mLを24時間単一パッチ適用し、適用24、48および72時間後にDraizeの判定基準に従って判定したところ、いずれの部位においても皮膚反応は認められなかった
  • [動物試験] 6匹のモルモットの背部にニールワン(●%,10%,30%)各0.01mLを14日間(1日1回)開放パッチ適用し、毎日Draizeの判定基準に従って判定したところ、観察期間を通していずれのモルモットにも皮膚反応は認められなかった
  • [動物試験] 6匹のウサギの背部にリント布に浸透させたニールワン●%配合製剤および基剤各0.5mLを24時間閉塞適用し、適用24,48および72時間後にDraizeの判定基準に従って判定したところ、適用24時間後にごく軽度の紅斑がすべてのウサギに認められたが、適用72時間にはすべて消失した。以上よりこの製剤は軽度の皮膚一次刺激性を有すると判断された
  • [動物試験] 6匹のモルモットの背部にリンクルショットメディカルセラム、ニールワン●%配合製剤、基剤各0.01mLを14日間(1日1回)開放適用し、毎日Draizeの判定基準に従って判定したところ、いずれのモルモットにも皮膚反応は認められなかった。この結果から、リンクルショットメディカルセラムに累積皮膚刺激性はないと判断された

ポーラ・オルビスホールディングスのニュースリリース(文献2:2018)によると、

  • 開発段階から長期の安全性調査を実施しており、また製造販売後調査を継続してきた結果、1年経過した時点でも重篤なトラブルが無かった

と記載されています。

試験データをみるかぎり、共通して皮膚一次刺激および皮膚累積刺激なしと報告されているため、一般に皮膚一次刺激性および皮膚累積刺激性はほとんどないと考えられます。

眼刺激性について

医薬品医療機器総合機構の審査報告(文献1:2016)によると、

  • [動物試験] 6匹のウサギの結膜嚢にニールワン(●%,10%,30%)各0.1mLを単回点眼し、3匹は点眼後に洗眼し、残りの3匹は点眼後に非洗眼で、点眼後1,24,48,72および96時間後にDraize法に基づいて眼刺激性を評価したところ、いずれのウサギにおいても刺激反応は認められなかった
  • [動物試験] 6匹のウサギの結膜嚢にリンクルショットメディカルセラム、ニールワン●%配合製剤、基剤各0.1mLを単回点眼(3匹は点眼後洗眼し、残りの3匹は点眼後に非洗眼)し、点眼後1,24,48,72および96時間にDraize法に基づいて眼刺激性を評価したところ、いずれのウサギも刺激反応はなかった

ポーラ・オルビスホールディングスのニュースリリース(文献2:2018)によると、

  • 開発段階から長期の安全性調査を実施しており、また製造販売後調査を継続してきた結果、1年経過した時点でも重篤なトラブルが無かった

と記載されています。

試験データをみるかぎり、共通して眼刺激なしと報告されているため、一般に眼刺激性はほとんどないと考えられます。

皮膚感作性(アレルギー性)について

医薬品医療機器総合機構の審査報告(文献1:2016)によると、

  • [ヒト試験] 健康な日本人女性55人に●%ニールワンを含む製剤0.05mLを対象にHRIPT(皮膚刺激&感作試験)を実施したところ、被検者の都合により途中で脱落した1人を除いた54人において皮膚反応は認められなかったため、この製剤は皮膚感作性を誘発する可能性は低いと判断された
  • [ヒト試験] 健康な日本人女性110人に●%ニールワン水溶液0.015mLを対象に24週間連用試験を実施し、パッチ適用48および72時間後および1週間後に皮膚科専門医がICDRG基準に従って判定した結果、(+)以上の陽性反応は認められず、一部の症例で紅斑のみが認められたものの反応は72時間判定時には消失した。これらの結果より試験物質が皮膚刺激性および皮膚感作性を誘発する可能性は低いと判断された
  • [動物試験] 6匹のモルモットを用いてニールワンを対象にMaximization皮膚感作性試験を行ったところ、10%感作群においては●%以下の惹起濃度では皮膚反応は認められなかったが、10惹起部位で皮膚反応が認められ、陽性率はいずれも100%であった。30%感作群では各惹起濃度で皮膚反応が認められ、陽性率はいずれも100%であった。一方、5%感作群ではいずれの惹起濃度(●%,●%,5%)においても皮膚反応は認められなかった。以上の結果からこの試験物質は感作能を有しているものの、5%以下の濃度では皮膚感作性の発現はないと判断された
  • [動物試験] 6匹のモルモットを用いて10%および30%ニールワンを対象にBuehler Test法に準じた皮膚感作性試験を実施したところ、いずれも皮膚反応は認められず、皮膚感作性はないものと判断された
  • [動物試験] 5匹のマウスに10%,25%および50%ニールワンを対象にLLNA(Local Lymph Node Assay)を実施した結果、いずれの濃度においてもStimulation Index(SI) 値は、低濃度群からそれぞれ 1.2、1.1、及び1.6となり、陽性基準である3.0 を下回ったことから、この試験物質は陰性であると判断された
  • [動物試験] 6匹のモルモットを用いてニールワンのAdjuvant and Patch Test 法(被験物質:本剤、本成分●%配合製剤、基剤)に準じた試験を実施した結果、いずれも皮膚反応が認められないことから、本剤に皮膚感作性はないものと判断された

ポーラ・オルビスホールディングスのニュースリリース(文献2:2018)によると、

  • 開発段階から長期の安全性調査を実施しており、また製造販売後調査を継続してきた結果、1年経過した時点でも重篤なトラブルが無かった

と記載されています。

試験データをみるかぎり、10%濃度以上では陽性反応の報告もありますが、濃度5%以下では共通して皮膚感作性なしと報告されており、医薬部外品成分としては安全性の高い濃度であると推測されるため、一般に医薬部外品配合量において皮膚感作性(アレルギー性)はほとんどないと考えられます。

光毒性および光感作性について

吸光度測定により290-700nmにおける吸光係数が基準値を超えなかったため、光毒性試験および光感作性試験は省略されています。

∗∗∗

ニールワンは抗老化成分にカテゴライズされています。

成分一覧は以下からお読みください。

参考:抗老化成分

∗∗∗

文献一覧:

  1. 医薬品医療機器総合機構(2016)「ポーラ リンクルショット メディカルセラム」審査報告書.
  2. 株式会社ポーラ・オルビスホールディングス(2018)「リンクルショット メディカル セラム タイでの販売を開始」, <http://ir.po-holdings.co.jp/news/news/news3215772410989008576/main/0/link/20180918_Wrinkle2.pdf> 2018年9月18日アクセス.
  3. 朝田 康夫(2002)「真皮のしくみと働き」美容皮膚科学事典,28-33.
  4. 清水宏(2018)「真皮」あたらしい皮膚科学 第3版,13-20.
  5. D.R. Keene, et al(1987)「Type Ⅲ collagen can be present on banded collagen fibrils regardless of fibril diameter」Journal of Cell Biology(105)(5),2393?2402.
  6. 村上 祐子, 他(2013)「加齢にともなうⅢ型コラーゲン/Ⅰ型コラーゲンの比率の減少メカニズム」日本化粧品技術者会誌(47)(4),278-284.
  7. 朝田 康夫(2002)「急性と慢性の皮膚障害とは」美容皮膚科学事典,195.
  8. 楊 一幸(2019)「抗シワ医薬部外品成分の開発」日本香粧品学会誌(43)(1),24-27.
  9. H. Takeuchi, et al(2010)「Neutrophil elastase contributes to extracellular matrix damage induced by chronic low-dose UV irradiation in a hairless mouse photoaging model」Journal of Dermatological Science(60)(3),151–158.
  10. 大林 恵, 他(1998)「植物抽出物の細胞外マトリックス分解酵素に対する阻害作用」日本化粧品技術者会誌(32)(3),272-279.
  11. 厚生労働省(2016)「薬事・食品衛生審議会 化粧品・医薬部外品部会 議事録」, <https://www.mhlw.go.jp/stf/shingi2/0000142906.html> 2019年8月3日アクセス.

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