三フッ化イソプロピルオキソプロピルアミノカルボニルピロリジンカルボニル メチルプロピルアミノカルボニルベンゾイルアミノ酢酸Na(ニールワン)とは…成分効果と毒性を解説

抗シワ成分
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[医薬部外品表示名称]
・三フッ化イソプロピルオキソプロピルアミノカルボニルピロリジンカルボニルメチルプロピルアミノカルボニルベンゾイルアミノ酢酸Na

[慣用名]
・ニールワン

2016年に医薬部外品シワ改善有効成分として初めて承認された、化学構造的にバリンプロリン、バリンおよびグリシンの4つのアミノ酸誘導体から構成された分子量592.54の化合物です。

化粧品に配合される場合は、

これらの目的で、目元のスキンケア化粧品に使用されています。

好中球エラスターゼ活性阻害による抗シワ作用

好中球エラスターゼ活性阻害による抗シワ作用に関しては、まず前提知識として皮膚における真皮層の構造、シワができるメカニズムおよび好中球エラスターゼについて解説します。

以下の皮膚の構造図をみてもらうとわかるように、

皮膚の構造と皮膚の主要成分

皮膚は大きく表皮と真皮に分かれており、表皮は主に紫外線や細菌・アレルゲン・ウィルスなどの外的刺激から皮膚を守る働きと水分を保持する働きを担い、真皮はプロテオグリカンヒアルロン酸およびコンドロイチン硫酸含む)・コラーゲン・エラスチンで構成された細胞外マトリックスを形成し、水分保持と同時に皮膚のハリ・弾力性に深く関与しています。

シワは、紫外線や乾燥などの環境要因や加齢による細胞や組織の機能低下により(∗1)、真皮を構成するコラーゲンおよびエラスチンが変性をきたし、皮膚の弾力性が低下したところに、表情筋などによる皮膚の変形が繰り返し起こることで形成されることが知られています(文献4:1996;文献5:2002)

∗1 一般的にシワの原因は、紫外線による光老化が8割で加齢による自然老化が2割といわれています。

エラスターゼとは、真皮に存在する弾力繊維であるエラスチンを分解する酵素であり、通常はエラスチンの生成とエラスターゼによる分解がバランスしていますが、とくに紫外線の暴露によって真皮に好中球が浸潤すると、エラスチン分解酵素である好中球エラスターゼ、コラーゲン分解酵素であるMMP-1およびMMP-2(∗2)の活性が亢進し(∗3)、必要以上に細胞外マトリックスを分解するため、こういった状況が継続されれば、シワができる大きな原因となります(文献6:2003;文献7:1996;文献8:2010)

∗2 MMP-1は、Matrix metalloproteinase-1(マトリックスメタロプロテアーゼ-1)の略で、MMP-2は同じくMatrix metalloproteinase-2(マトリックスメタロプロテアーゼ-2)の略です。

∗3 亢進(こうしん)とは、高い状態まで進むことをいいます。

また、好中球エラスターゼは、MMP-1およびMMP-2の活性化に関与する可能性が示唆されています(文献8:2010)

このような背景から、とくに紫外線暴露時における好中球エラスターゼの活性を阻害することは、シワの予防・防止および改善にとって重要であると考えられます。

2016年にポーラ化成工業によって提出された三フッ化イソプロピルオキソプロピルアミノカルボニルピロリジンカルボニルメチルプロピルアミノカルボニルベンゾイルアミノ酢酸Naのシワに対する効果検証によると、

in vitro試験において、三フッ化イソプロピルオキソプロピルアミノカルボニルピロリジンカルボニルメチルプロピルアミノカルボニルベンゾイルアミノ酢酸Naの好中球エラスターゼに対する阻害作用が明らかになった後、ヒトのシワに対する有効性を評価した。

シワグレード3(明瞭な浅いシワが認められる)-シワグレード5(やや深いシワが認められる)に該当するシワを有する48人の健康な女性被検者の左右の目尻に、三フッ化イソプロピルオキソプロピルアミノカルボニルピロリジンカルボニルメチルプロピルアミノカルボニルベンゾイルアミノ酢酸Na配合製剤および未配合製剤(コントロール製剤)を、1日2回(朝晩)洗顔後、化粧水を使用した後に米粒大の容量を24週間にわたって塗布した。

有用性評価は、日本香粧品学会が定めた抗シワ製品評価ガイドラインに準じて、試験開始前、12および24週目に評価したところ、以下のグラフのように、

ニールワン24週塗布によるシワの改善効果

三フッ化イソプロピルオキソプロピルアミノカルボニルピロリジンカルボニルメチルプロピルアミノカルボニルベンゾイルアミノ酢酸Na配合製剤の塗布部位は試験開始から24週時点の最大シワ最大深さ変化量は、両部位の比較において統計学的に有意差認められた。

同じくヒトのシワに対する評価試験において、シワグレード3(明瞭な浅いシワが認められる)-シワグレード5(やや深いシワが認められる)に該当するシワを有する68人の健康な女性被検者の左右の目尻に、三フッ化イソプロピルオキソプロピルアミノカルボニルピロリジンカルボニルメチルプロピルアミノカルボニルベンゾイルアミノ酢酸Na配合製剤および未配合製剤(コントロール製剤)を、1日2回(朝晩)洗顔後、化粧水を使用した後に米粒大の容量を12週間にわたって塗布した。

有用性評価は、日本香粧品学会が定めた抗シワ製品評価ガイドラインに準じて、試験開始前、6および12週目に評価したところ、以下のグラフのように、

ニールワン12週塗布によるシワの改善効果

三フッ化イソプロピルオキソプロピルアミノカルボニルピロリジンカルボニルメチルプロピルアミノカルボニルベンゾイルアミノ酢酸Na配合製剤の塗布部位は試験開始から12週時点の最大シワ最大深さ変化量は、両部位の比較において統計学的に有意差認められた。

このような検証結果が明らかにされており(文献1:2016)、三フッ化イソプロピルオキソプロピルアミノカルボニルピロリジンカルボニルメチルプロピルアミノカルボニルベンゾイルアミノ酢酸Naに好中球エラスターゼ活性阻害による抗シワ作用が認められています。

ただし、試験結果でも明らかなように、この抗シワ作用は基本的に12-24週(1日2回)使用して有意差が認められる(見た目にも変化が感じられる)穏やかな作用であるため、3ヶ月以上の長期連用が必須であると考えられます。

三フッ化イソプロピルオキソプロピルアミノカルボニルピロリジンカルボニルメチルプロピルアミノカルボニルベンゾイルアミノ酢酸Naのシワ改善作用のメカニズムは、好中球エラスターゼ阻害によるものですが、具体的には好中球エラスターゼを阻害することにより、紫外線照射時におけるエラスチンやコラーゲンの減少・変性を抑制し、エラスチンやコラーゲンの生成と分解のサイクルがバランスすることによるものだと考えられています(文献3:2016)

つまり、以前にコラーゲンやエラスチンの変性・減少によりシワができていた場合、三フッ化イソプロピルオキソプロピルアミノカルボニルピロリジンカルボニルメチルプロピルアミノカルボニルベンゾイルアミノ酢酸Naの使用によってコラーゲンやエラスチンの生成がバランスされるのが3ヶ月以上経った頃であると考えられます。

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三フッ化イソプロピルオキソプロピルアミノカルボニルピロリジンカルボニルメチルプロピルアミノカルボニルベンゾイルアミノ酢酸Naの安全性(刺激性・アレルギー)について

三フッ化イソプロピルオキソプロピルアミノカルボニルピロリジンカルボニルメチルプロピルアミノカルボニルベンゾイルアミノ酢酸Naの現時点での安全性は、

  • 医薬部外品有効成分
  • 皮膚刺激性:ほとんどなし-わずか
  • 眼刺激性:ほとんどなし
  • 皮膚感作性(アレルギー性):医薬部外品配合量においてほとんどなし
  • 光毒性・光感作性:ほとんどなし

このような結果となっており、また医薬部外品承認後は、少なくとも2年間のあいだ安全性に関する販売後調査を実施する必要がありますが、2017年1月の販売から2018年9月までの時点で重篤なトラブルがなかったと報告されていることから、医薬部外品配合量および通常使用下において、一般的に安全性に問題のない成分であると考えられます。

以下は、この結論にいたった根拠です。

三フッ化イソプロピルオキソプロピルアミノカルボニルピロリジンカルボニルメチルプロピルアミノカルボニルベンゾイルアミノ酢酸Naの製品への配合量は非公開のため、安全性試験でも5%未満の濃度は非公開となっており、伏せ字として●で記載しています。

皮膚刺激性について

医薬品医療機器総合機構の審査報告(文献1:2016)によると、

  • [ヒト試験] 日本人の健康な成人49人に三フッ化イソプロピルオキソプロピルアミノカルボニルピロリジンカルボニルメチルプロピルアミノカルボニルベンゾイルアミノ酢酸Na(●%,●%,●%)約0.015mLおよびワセリン分散(●%,●%,●%)約0.015gをFinn Chamberを用いて24時間閉塞適用し、適用24および48時間後に本邦基準に従って判定したところ、24時間判定時に一部の症例(試験物質●%水溶液2例、●%水溶液1例、●%水溶液6例、ワセリン2例)で軽度の紅斑がみられたものの、これらの反応は48時間判定時には消失した。この結果から試験物質の皮膚一次刺激性は弱いものと判断された
  • [ヒト試験] 健康な日本人の成人49人にリンクルショットメディカルセラム、三フッ化イソプロピルオキソプロピルアミノカルボニルピロリジンカルボニルメチルプロピルアミノカルボニルベンゾイルアミノ酢酸Na●%配合製剤、基剤各0.0015gをFinn Chamberを用いて24時間閉塞適用し、適用24および48時間後に本邦基準に従って判定したところ、24時間判定で一部の症例(リンクルショットメディカルセラムで1例、基剤で2例)で軽い紅斑が認められたものの、これらの反応は48時間判定時には消失した。この結果から、リンクルショットメディカルセラムに皮膚一次刺激性はないと判断された
  • [動物試験] 6匹のウサギの背部にリント布に浸透させた三フッ化イソプロピルオキソプロピルアミノカルボニルピロリジンカルボニルメチルプロピルアミノカルボニルベンゾイルアミノ酢酸Na(●%,10%,30%)各0.5mLを24時間単一パッチ適用し、適用24、48および72時間後にDraizeの判定基準に従って判定したところ、いずれの部位においても皮膚反応は認められなかった
  • [動物試験] 6匹のモルモットの背部に三フッ化イソプロピルオキソプロピルアミノカルボニルピロリジンカルボニルメチルプロピルアミノカルボニルベンゾイルアミノ酢酸Na(●%,10%,30%)各0.01mLを14日間(1日1回)開放パッチ適用し、毎日Draizeの判定基準に従って判定したところ、観察期間を通していずれのモルモットにも皮膚反応は認められなかった
  • [動物試験] 6匹のウサギの背部にリント布に浸透させた三フッ化イソプロピルオキソプロピルアミノカルボニルピロリジンカルボニルメチルプロピルアミノカルボニルベンゾイルアミノ酢酸Na●%配合製剤および基剤各0.5mLを24時間閉塞適用し、適用24,48および72時間後にDraizeの判定基準に従って判定したところ、適用24時間後にごく軽度の紅斑がすべてのウサギに認められたが、適用72時間にはすべて消失した。以上よりこの製剤は軽度の皮膚一次刺激性を有すると判断された
  • [動物試験] 6匹のモルモットの背部にリンクルショットメディカルセラム、三フッ化イソプロピルオキソプロピルアミノカルボニルピロリジンカルボニルメチルプロピルアミノカルボニルベンゾイルアミノ酢酸Na●%配合製剤、基剤各0.01mLを14日間(1日1回)開放適用し、毎日Draizeの判定基準に従って判定したところ、いずれのモルモットにも皮膚反応は認められなかった。この結果から、リンクルショットメディカルセラムに累積皮膚刺激性はないと判断された

ポーラ・オルビスホールディングスのニュースリリース(文献2:2018)によると、

  • 開発段階から長期の安全性調査を実施しており、また製造販売後調査を継続してきた結果、1年経過した時点でも重篤なトラブルが無かった

と記載されています。

試験結果では、皮膚一次刺激性および皮膚累積刺激性なしと報告されているため、皮膚一次刺激性および皮膚累積刺激性はほとんどないと考えられます。

眼刺激性について

医薬品医療機器総合機構の審査報告(文献1:2016)によると、

  • [動物試験] 6匹のウサギの結膜嚢に三フッ化イソプロピルオキソプロピルアミノカルボニルピロリジンカルボニルメチルプロピルアミノカルボニルベンゾイルアミノ酢酸Na(●%,10%,30%)各0.1mLを単回点眼し、3匹は点眼後に洗眼し、残りの3匹は点眼後に非洗眼で、点眼後1,24,48,72および96時間後にDraize法に基づいて眼刺激性を評価したところ、いずれのウサギにおいても刺激反応は認められなかった
  • [動物試験] 6匹のウサギの結膜嚢にリンクルショットメディカルセラム、三フッ化イソプロピルオキソプロピルアミノカルボニルピロリジンカルボニルメチルプロピルアミノカルボニルベンゾイルアミノ酢酸Na●%配合製剤、基剤各0.1mLを単回点眼(3匹は点眼後洗眼し、残りの3匹は点眼後に非洗眼)し、点眼後1,24,48,72および96時間にDraize法に基づいて眼刺激性を評価したところ、いずれのウサギも刺激反応はなかった

ポーラ・オルビスホールディングスのニュースリリース(文献2:2018)によると、

  • 開発段階から長期の安全性調査を実施しており、また製造販売後調査を継続してきた結果、1年経過した時点でも重篤なトラブルが無かった

と記載されています。

試験結果では共通して眼刺激性はないと判断されているため、眼刺激性はないと考えられます。

皮膚感作性(アレルギー性)について

医薬品医療機器総合機構の審査報告(文献1:2016)によると、

  • [ヒト試験] 健康な日本人女性55人に●%三フッ化イソプロピルオキソプロピルアミノカルボニルピロリジンカルボニルメチルプロピルアミノカルボニルベンゾイルアミノ酢酸Naを含む製剤0.05mLを対象にHRIPT(皮膚刺激&感作試験)を実施したところ、被検者の都合により途中で脱落した1人を除いた54人において皮膚反応は認められなかったため、この製剤は皮膚感作性を誘発する可能性は低いと判断された
  • [ヒト試験] 健康な日本人女性110人に●%三フッ化イソプロピルオキソプロピルアミノカルボニルピロリジンカルボニルメチルプロピルアミノカルボニルベンゾイルアミノ酢酸Na水溶液0.015mLを対象に24週間連用試験を実施し、パッチ適用48および72時間後および1週間後に皮膚科専門医がICDRG基準に従って判定した結果、(+)以上の陽性反応は認められず、一部の症例で紅斑のみが認められたものの反応は72時間判定時には消失した。これらの結果より試験物質が皮膚刺激性および皮膚感作性を誘発する可能性は低いと判断された
  • [動物試験] 6匹のモルモットを用いて三フッ化イソプロピルオキソプロピルアミノカルボニルピロリジンカルボニルメチルプロピルアミノカルボニルベンゾイルアミノ酢酸Naを対象にMaximization皮膚感作性試験を行ったところ、10%感作群においては●%以下の惹起濃度では皮膚反応は認められなかったが、10惹起部位で皮膚反応が認められ、陽性率はいずれも100%であった。30%感作群では各惹起濃度で皮膚反応が認められ、陽性率はいずれも100%であった。一方、5%感作群ではいずれの惹起濃度(●%,●%,5%)においても皮膚反応は認められなかった。以上の結果からこの試験物質は感作能を有しているものの、5%以下の濃度では皮膚感作性の発現はないと判断された
  • [動物試験] 6匹のモルモットを用いて10%および30%三フッ化イソプロピルオキソプロピルアミノカルボニルピロリジンカルボニルメチルプロピルアミノカルボニルベンゾイルアミノ酢酸Naを対象にBuehler Test法に準じた皮膚感作性試験を実施したところ、いずれも皮膚反応は認められず、皮膚感作性はないものと判断された
  • [動物試験] 5匹のマウスに10%,25%および50%三フッ化イソプロピルオキソプロピルアミノカルボニルピロリジンカルボニルメチルプロピルアミノカルボニルベンゾイルアミノ酢酸Naを対象にLLNA(Local Lymph Node Assay)を実施した結果、いずれの濃度においてもStimulation Index(SI) 値は、低濃度群からそれぞれ 1.2、1.1、及び1.6となり、陽性基準である3.0 を下回ったことから、この試験物質は陰性であると判断された
  • [動物試験] 6匹のモルモットを用いて三フッ化イソプロピルオキソプロピルアミノカルボニルピロリジンカルボニルメチルプロピルアミノカルボニルベンゾイルアミノ酢酸NaのAdjuvant and Patch Test 法(被験物質:本剤、本成分●%配合製剤、基剤)に準じた試験を実施した結果、いずれも皮膚反応が認められないことから、本剤に皮膚感作性はないものと判断された

ポーラ・オルビスホールディングスのニュースリリース(文献2:2018)によると、

  • 開発段階から長期の安全性調査を実施しており、また製造販売後調査を継続してきた結果、1年経過した時点でも重篤なトラブルが無かった

と記載されています。

試験結果をみるかぎり、10%濃度以上では陽性反応の報告もありますが、濃度5%以下では共通して皮膚感作性なしと報告されており、医薬部外品成分としては安全性の高い濃度であると推測されるため、医薬部外品配合量において皮膚感作性(アレルギー性)はほとんどないと考えられます。

光毒性および光感作性について

吸光度測定により290-700nmにおける吸光係数が基準値を超えなかったため、光毒性試験および光感作性試験は省略されています。

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三フッ化イソプロピルオキソプロピルアミノカルボニルピロリジンカルボニルメチルプロピルアミノカルボニルベンゾイルアミノ酢酸Naは抗老化成分にカテゴライズされています。

成分一覧は以下からお読みください。

参考:抗老化成分

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文献一覧:

  1. 医薬品医療機器総合機構(2016)「ポーラ リンクルショット メディカルセラム」審査報告書.
  2. 株式会社ポーラ・オルビスホールディングス(2018)「リンクルショット メディカル セラム タイでの販売を開始」, <http://ir.po-holdings.co.jp/news/news/news3215772410989008576/main/0/link/20180918_Wrinkle2.pdf> 2018年9月18日アクセス.
  3. 厚生労働省(2016)「薬事・食品衛生審議会 化粧品・医薬部外品部会 議事録」, <https://www.mhlw.go.jp/stf/shingi2/0000142906.html> 2019年8月3日アクセス.
  4. Y. Takema, et al(1996)「Unusual wrinkle formation after temporary skin fixation followed by UVB irradiation in hairless mouse skin」Experimental Dermatology(5)(3),145-149.
  5. 朝田 康夫(2002)「シワをつくる原因は」美容皮膚科学事典,140-144.
  6. S. Inomata, et al(2003)「Possible involvement of gelatinases in basement membrane damage and wrinkle formation in chronically ultraviolet B-exposed hairless mouse.」The Journal of Investigative Dermatology(120)(1),128-134.
  7. G. J. Fisher, et al(1996)「Molecular basis of sun-induced premature skin ageing and retinoid antagonism.」Nature(379)(6563),335-339.
  8. H. Takeuchi, et al(2010)「Neutrophil elastase contributes to extracellular matrix damage induced by chronic low-dose UV irradiation in a hairless mouse photoaging model」Journal of Dermatological Science(60)(3),151–158.

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